Informasi

19.3B: Influenza - Biologi

19.3B: Influenza - Biologi



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Influenza adalah infeksi virus pada paru-paru yang ditandai dengan demam, batuk, dan nyeri otot yang parah. Influenza adalah bukan kasus demam rendah dan pilek yang membuat Anda tetap di rumah di tempat tidur selama sehari atau gangguan pencernaan ("flu perut").

Influenza bertanggung jawab atas wabah paling dahsyat dalam sejarah manusia - flu "Spanyol" yang melanda seluruh dunia pada tahun 1918 menewaskan 675.000 orang di AS dan diperkirakan 20–50 juta orang di seluruh dunia. (Penyakit yang menyerang sebagian besar populasi di setiap wilayah di dunia disebut a pandemi.) (Tidak pasti di mana flu pertama kali muncul, tetapi yang pasti bukan di Spanyol.)

Tidak seorang pun pada saat itu bahkan tahu agen penyakit apa yang menyebabkan pandemi. Baru pada tahun 1930 (pada babi) dan 1933 (pada manusia) ditetapkan bahwa influenza disebabkan oleh a virus.

Mikrograf elektron ini (milik Dr. K. G. Murti) menunjukkan beberapa partikel virus influenza (pada perbesaran sekitar 265.000x). Proyeksi permukaan adalah molekul dari hemaglutinin dan neuraminidase (Lihat di bawah).

Ada tiga jenis flu:

  • Umum tetapi jarang menyebabkan gejala penyakit.
  • Sering menyebabkan wabah penyakit sporadis, terutama di komunitas perumahan seperti panti jompo.
  • Bertanggung jawab atas wabah reguler, termasuk yang terjadi pada tahun 1918. Virus influenza A juga menginfeksi hewan peliharaan (babi, kuda, ayam, bebek) dan beberapa burung liar.

Virus Influenza A

Virus influenza A adalah

  • partikel globular (berdiameter sekitar 100 nm)
  • berselubung lapisan ganda lipid (berasal dari membran plasma inangnya)
  • Bertabur di bilayer lipid adalah tiga protein membran integral
    • sekitar 500 molekul hemaglutinin ("H")
    • sekitar 100 molekul neuraminidase ("n")
    • protein membran M2 (tidak ditampilkan).
  • Dibungkus oleh lapisan ganda lipid adalah:
    • sekitar 3000 molekul protein matriks
    • 8 buah atau segmen dari RNA

Masing-masing dari 8 molekul RNA dikaitkan dengan

  • banyak salinan nukleoprotein
  • tiga subunitnya RNA polimerase
  • beberapa molekul protein "non-struktural" dengan fungsi yang tidak pasti

Gen Influenza A

8 molekul RNA (nomor dalam tanda kurung adalah nomor segmen yang ditentukan):

  • NS gen HA [4] mengkodekan hemaglutinin. 3 hemagglutinin yang berbeda (H1, H2, dan H3) ditemukan pada infeksi manusia; 15 lainnya telah ditemukan pada virus flu hewan.
  • NS gen NA [6] mengkodekan neuraminidase. 2 neuraminidase yang berbeda (N1 dan N2) telah ditemukan pada virus manusia; 9 lainnya pada hewan lain.
  • NS gen NP [5] mengkodekan nukleoprotein. Virus influenza A, B, dan C memiliki nukleoprotein yang berbeda.
  • NS gen M [7] mengkodekan dua protein (menggunakan kerangka pembacaan RNA yang berbeda): a protein matriks (M1 - ditampilkan dengan warna biru) dan saluran ion (M2) yang mencakup lapisan ganda lipid (tidak ditampilkan).
  • NS gen NS [8] mengkodekan dua yang berbeda protein non-struktural (juga dengan menggunakan bingkai bacaan yang berbeda). Ini ditemukan di sitosol sel yang terinfeksi tetapi tidak di dalam virion itu sendiri.
  • Satu molekul RNA (PA [3], PB1 [2], PB2 [1]) mengkodekan masing-masing dari 3 subunit dari RNA polimerase. Pergeseran bingkai sesekali selama terjemahan PA menghasilkan protein yang mengurangi ekspresi gen inang.

Penyakit

Virus influenza menyerang sel-sel saluran pernapasan.

  • Molekul hemaglutininnya berikatan dengan residu asam sialat pada glikoprotein yang terpapar pada permukaan sel epitel sistem pernapasan inang.
  • Virus ditelan oleh endositosis yang dimediasi reseptor.
  • Penurunan pH pada endosom (vesikel endositik) menghasilkan perubahan struktur hemaglutinin virus yang memungkinkannya untuk
  • menggabungkan membran virus dengan membran vesikel.
  • Ini memaparkan isi virus ke sitosol.
  • RNA memasuki inti sel di mana salinan baru dibuat.
  • Ini kembali ke sitosol di mana beberapa berfungsi sebagai molekul messenger RNA (mRNA) untuk diterjemahkan ke dalam protein partikel virus segar.
  • Virus segar keluar dari membran plasma sel (dibantu oleh protein M2) dengan demikian
  • menyebarkan infeksi ke sel-sel baru.

Hasilnya adalah pneumonia virus. Biasanya tidak membunuh pasien (pandemi 1918 adalah pengecualian; beberapa korban meninggal dalam beberapa jam) tetapi membuat paru-paru terkena infeksi oleh berbagai bakteri penyerbu yang dapat mematikan. Sebelum ditemukannya virus flu, bakteri Haemophilus influenzae begitu sering dikaitkan dengan penyakit yang memberinya nama.

Pandemi dan Pergeseran Antigen

Tiga pandemi influenza telah melanda dunia sejak flu "Spanyol" tahun 1918.

  • Pandemi flu "Asia" tahun 1957;
  • pandemi flu "Hong Kong" tahun 1968;
  • pandemi flu "Babi" yang dimulai pada bulan April 2009.

Pandemi tahun 1957 mungkin membuat lebih banyak orang sakit daripada tahun 1918. Tetapi ketersediaan antibiotik untuk mengobati infeksi sekunder yang biasanya menjadi penyebab kematian menghasilkan tingkat kematian yang jauh lebih rendah. Hemaglutinin virus flu 1918 adalah H1, neuraminidase-nya adalah N1, sehingga ditetapkan sebagai "subtipe" H1N1. Berikut beberapa lainnya.

Beberapa strain influenza A
TanggalTekananSubtipeCatatan
1918H1N1pandemi flu "Spanyol"
1957A/Singapura/57H2N2pandemi flu "Asia"
1962A/Jepang/62H2N2epidemi
1964A/Taiwan/64H2N2epidemi
1968A/Aichi/68H3N2pandemi flu "Hong Kong"
1976A/New Jersey/76H1N1flu babi di rekrut
1977A/USSR/77H1N1Flu "Rusia"
2009A/California/09H1N1pandemi flu "babi" [sekarang disebut A(H1N1)pdm09]

Sampai tahun 2009, data ini menunjukkan bahwa pandemi flu terjadi ketika virus memperoleh baru hemagglutinin dan/atau neuraminidase. Untuk alasan ini, ketika virus H1N1 muncul pada beberapa orang yang direkrut di Fort Dix di New Jersey pada tahun 1976, hal itu memicu program imunisasi besar-besaran (yang ternyata tidak diperlukan). Namun, virus H1N1 muncul pada tahun berikutnya (mungkin lolos dari laboratorium) yang menyebabkan flu "Rusia". Kita sekarang tahu bahwa virus ini adalah keturunan langsung dari flu 1918. Sementara mengumpulkan mutasi yang membuatnya kurang berbahaya, telah menginfeksi manusia sampai digantikan oleh flu "Asia" H2N2 tahun 1957. Karena kebanyakan orang yang lahir sebelum pandemi flu Asia tahun 1957 telah terpapar virus H1N1 yang beredar sebelumnya, Flu Rusia terutama menyerang anak-anak dan dewasa muda. Untuk alasan yang sama, pola ini juga terlihat pada pandemi flu "babi" 2009-10.

Dari mana asal molekul H atau N baru?

Burung tampaknya menjadi sumbernya. Baik H2 yang muncul pada tahun 1957 maupun H3 yang muncul pada tahun 1968 berasal dari virus influenza yang beredar pada unggas. Pengkodean H dan N oleh molekul RNA terpisah mungkin memfasilitasi reassortment gen ini pada hewan secara bersamaan terinfeksi oleh dua subtipe yang berbeda. Sebagai contoh, virus H3N1 telah ditemukan dari babi yang secara bersamaan terinfeksi virus flu babi (H1N1) dan virus Hong King (H3N2). Kemungkinan reassortment juga dapat terjadi pada manusia dengan infeksi ganda.

Epidemi dan Pergeseran Antigen

Tidak ada pergeseran antigenik yang terjadi antara tahun 1957 ("Asia") dan 1968 ("Hong Kong"). Jadi apa yang menyebabkan epidemi tahun 1962 dan 1964? Mutasi missense dalam hemaglutinin (H) gen. Infeksi flu menciptakan respons antibodi yang kuat. Setelah pandemi atau epidemi besar, kebanyakan orang akan kebal terhadap jenis virus yang menyebabkannya. Virus flu memiliki dua pilihan:

  • tunggu sampai tanaman baru dari orang-orang muda yang rentan datang
  • mengubah epitop pada molekul hemagglutinin (dan, pada tingkat yang lebih rendah, neuraminidase) sehingga tidak lagi dikenali oleh antibodi yang beredar di tubuh korban sebelumnya.
    • Pada tahun 1972, molekul H3 dari galur yang bersirkulasi berbeda dalam 18 asam amino dari galur "Hong Kong" asli
    • Pada tahun 1975, perbedaannya meningkat menjadi 29 asam amino.

Akumulasi bertahap epitop baru pada molekul H (dan N) virus flu disebut penyimpangan antigen. Mutasi spontan pada gen H (atau N) memberi pemiliknya keuntungan selektif karena populasi inang menjadi semakin kebal terhadap galur sebelumnya.

Vaksin Flu

Meskipun kasus flu menimbulkan respons imun yang kuat terhadap strain yang menyebabkannya, kecepatan munculnya strain baru oleh antigenic drift segera membuat seseorang rentan terhadap infeksi baru. Imunisasi dengan vaksin flu telah terbukti cukup membantu dalam mengurangi ukuran dan tingkat keparahan epidemi baru.

Beberapa vaksin menggabungkan partikel virus yang tidak aktif; yang lain menggunakan hemagglutinin dan neuraminidase yang dimurnikan. Kedua jenis menggabungkan antigen dari tiga strain utama yang beredar, saat ini:

  • strain A dari subtipe H1N1
  • sebuah strain A dari subtipe H3N2 dan
  • regangan B.

Karena antigenic drift, galur yang digunakan harus diubah secara berkala ketika galur baru muncul yang tidak lagi dikendalikan oleh kekebalan residual manusia.

Proses:

  • Telur ayam terinfeksi virus yang mengekspresikan H dan/atau N baru dan terinfeksi secara bersamaan dengan virus flu stok yang tumbuh sangat baik di telur.
  • Reassortment genetik menghasilkan beberapa virus dengan gen H dan N baru bersama dengan 8 gen lain dari galur stok.
  • Virus baru ini kemudian ditumbuhkan dalam jumlah besar dan protein H dan N dimurnikan untuk vaksin baru.

Seluruh proses memakan waktu beberapa minggu. Cara yang menjanjikan untuk mempercepat adalah dengan mensintesis gen H dan N baru secara kimiawi dan menggantikannya dengan gen H dan N dalam virus stok. Virus baru dapat siap untuk produksi vaksin dalam beberapa hari.

Strain yang digunakan dalam vaksin untuk musim flu ditampilkan.
MusimH1N1H3N2Tipe B
86–87A/Cile/83*A/Mississippi/85B/Ann Arbor/86
* Saat musim 86–87 dimulai, diketahui bahwa A/Chile/83 tidak lagi memberikan perlindungan sehingga A/Taiwan/86 ditawarkan sebagai pukulan kedua di akhir musim itu.
87–88A/Taiwan/86A/Leningrad/86B/Ann Arbor/86
88–89A/Taiwan/86A/Sichuan/87B/Victoria/87
89–90A/Taiwan/86A/Shanghai/87B/Yamagata/88
90–91A/Taiwan/86A/Shanghai/89B/Yamagata/88
91–92A/Taiwan/86A/Beijing/89B/Panama/90
92–93A/Texas/91A/Beijing/89B/Panama/90
93–94tidak berubahtidak berubahtidak berubah
94–95A/Texas/91A/Shandong/93B/Panama/90
95–96A/Texas/91A/Johannesburg/94B/Harbin/94
96–97A/Texas/91A/Nanchang/95B/Harbin/94
97–98A/Johannesburg/96A/Nanchang/95B/Harbin/94
98–99A/Beijing/95A/Sydney/97B/Beijing/93
99–00A/Beijing/95A/Sydney/97B/Yamanashi/98
00–01A/Kaledonia Baru/99A/Panama/99B/Yamanashi/98
01–02A/Kaledonia Baru/99A/Panama/99B/Victoria/00 atau serupa
02–03A/Kaledonia Baru/99A/Moskow/99B/Hong Kong/2001
03–04A/Kaledonia Baru/99A/Moskow/99B/Hong Kong/2001
04–05A/Kaledonia Baru/99A/Fujian/2002B/Shanghai/2002
05–06A/Kaledonia Baru/99A/California/2004B/Shanghai/2002
06–07A/Kaledonia Baru/99A/Wisconsin/2005B/Malaysia/2004
07–08A/Kepulauan Solomon/06A/Wisconsin/2005B/Malaysia/2004
Komponen vaksin B/Malasia tidak memberikan perlindungan sama sekali. Jadi ketiga komponen vaksin 08-09 diubah seperti yang ditunjukkan pada baris berikutnya.
08–09A/Brisbane/2007A/Brisbane/2007B/Florida/2006
09–10A/Brisbane/2007A/Brisbane/2007B/Brisbane/2008
Karena pandemi 2009–2010 dari virus "flu babi" yang baru muncul mendorong virus H1N1 "musiman" (misalnya, A/Brisbane/2007) mendekati kepunahan,
"flu babi" H1N1 – sekarang disebut A(H1N1)pdm09 – menggantikan H1N1 "musiman" dalam vaksin 10-11.
10–11A/California/2009A/Perth/2009B/Brisbane/2008
11–12Ketiga komponen tersebut tidak mengalami perubahan dari tahun sebelumnya
12–13A/California/2009A/Victoria/2011B/Wisconsin/2010
13–14A/California/2009A/Victoria/2011B/Massachusetts/2012
14–15A/California/2009A/Texas/2012B/Massachusetts/2012
15–16A/California/2009A/Swiss/2013B/Phuket/2013
16–17A/California/2009A/HongKong/2014B/Brisbane/2008
Beberapa vaksin untuk musim 2016-17 akan menjadi quadrivalent; yaitu, mengandung komponen keempat B/Phuket/2013.

FluMist®

Pada 17 Juni 2003, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui FluMist® – vaksin virus hidup yang diberikan sebagai semprotan ke hidung. Virus telah dilemahkan sehingga tidak menyebabkan penyakit, tetapi mampu bereplikasi di jaringan nasofaring yang relatif dingin di mana mereka dapat menginduksi respon imun. Agaknya ini condong ke arah produksi IgA, pertahanan yang lebih baik terhadap infeksi oleh virus yang dihirup daripada antibodi IgG yang ditularkan melalui darah. Bagaimanapun, FluMist® menginduksi respons yang lebih cepat daripada vaksin yang tidak aktif dan ada beberapa bukti bahwa itu memberikan perlindungan yang lebih baik terhadap antigenic drift juga.

Ketiga jenis flu yang saat ini beredar (H1N1, H3N2, dan B) disertakan. Saat strain baru muncul, mereka dapat diganti.

Saat ini, vaksin baru ini (secara teknis dikenal sebagai LAIV "Live Attenuated Influenza Vaccine") hanya disetujui untuk anak-anak di atas 24 bulan dan orang dewasa di bawah 50 tahun. Orang dengan defisiensi imun (misalnya, AIDS) juga harus berhati-hati dalam meminumnya.

Memperbarui: Untuk alasan yang belum diketahui, semprotan hidung tidak berfungsi selama musim 2015–2016, dan tidak direkomendasikan untuk musim mendatang.

Flublok®

Pada 16 Januari 2013, FDA AS menyetujui jenis vaksin yang sama sekali baru. Flublok® dibuat dalam kultur sel yang diubah dengan DNA rekombinan yang mengkodekan hemagglutinin dari 3 strain flu yang saat ini beredar (H1N1, H3N2, dan B). Konsentrasi akhir antigen adalah tiga kali lipat dari vaksin saat ini. Kultur sel serangga digunakan sehingga tidak ada masalah dengan kemungkinan alergi telur pada mereka yang menerima vaksin.

Senjata lain melawan flu

Dibutuhkan beberapa saat bagi vaksin flu untuk membangun tingkat antibodi pelindung. Bagaimana jika Anda lalai mendapatkan suntikan flu dan sekarang epidemi telah tiba?

Amantadine dan Rimantadine

Obat ini menghambat protein matriks M2 yang dibutuhkan untuk memasukkan RNA virus ke dalam sitosol. Mereka bekerja melawan strain A saja, dan resistensi terhadap obat berkembang dengan cepat. Pada musim flu 2009-2010, hampir semua strain H3N2 dan H1N1 telah mengembangkan resistensi.

Zanamivir (Relenza®) dan Oseltamivir (Tamiflu®)

Obat ini memblokir neuraminidase dan dengan demikian menghambat pelepasan dan penyebaran virion segar. Menyemprotkan zanamivir ke dalam hidung atau menghirupnya memperpendek durasi gejala penyakit satu hingga tiga hari. Sayangnya, pada musim flu 2008-2009, semua strain H1N1 yang beredar di AS telah menjadi resisten terhadap Tamiflu.

Antibiotik

Antibiotik sama sekali tidak berguna untuk melawan virus flu. Namun, mereka sering diberikan kepada pasien untuk memerangi infeksi bakteri sekunder yang terjadi dan yang biasanya menjadi penyebab utama penyakit serius dan kematian.

Mengapa begitu sedikit obat?

Mekanisme kerja amantadine dan zanamivir memberikan petunjuk. Obat antivirus jauh lebih sedikit daripada obat antibakteri karena begitu banyak siklus hidup virus bergantung pada mesin inangnya. Ada banyak agen yang dapat membunuh virus, tetapi mereka juga akan membunuh sel inang. Jadi tujuannya adalah untuk menemukan obat yang menargetkan mesin molekuler yang unik untuk virus. Semakin banyak kita belajar tentang detail molekuler ini, semakin baik peluang untuk mengembangkan obat baru yang berhasil.

Flu "Spanyol"

Jeffery Taubenberger dan rekan-rekannya telah mengurutkan gen virus influenza yang telah pulih dari

  • jaringan paru-paru yang diawetkan dari seorang tentara AS yang meninggal karena influenza pada tahun 1918
  • jaringan paru-paru dari korban flu yang tubuhnya tetap beku di lapisan es Alaska sejak dia meninggal pada tahun 1918

Tetapi bahkan dengan semua gennya sekarang sepenuhnya diurutkan, mengapa strain 1918 begitu mematikan tidak sepenuhnya dipahami. Tapi mematikan itu. Mereka bahkan mampu menggantikan 8 gen strain virus flu laboratorium dengan 8 gen strain 1918 (menggunakan prosedur penahanan biosafety yang ketat!). Virus yang dihasilkan membunuh tikus lebih cepat daripada virus flu manusia lainnya yang diuji. (Dilaporkan dalam edisi 7 Oktober 2005 dari Sains.)

Flu Babi tahun 2009

Flu H1N1 baru mulai menginfeksi manusia di Amerika Utara pada April 2009 dan sekarang telah menyebar ke sebagian besar dunia. Pengurutan genomnya mengungkapkan virus baru - sekarang disebut A(H1N1)pdm09 - yang mengandung gen yang sebelumnya ditemukan dalam empat jenis flu babi yang berbeda:

  • NS HA gen (H1) yang berasal dari flu babi tahun 1930 (dan terkait erat dengan H1 dari pandemi flu "Spanyol" tahun 1918 yang hebat) bersama dengan NP dan NS gen dari virus itu;
  • NS tidak gen (N1) dari virus yang telah beredar di babi Eropa dan Asia sejak 1979 bersama dengan M gen dari virus itu;
  • A PA dan PB2 gen yang masuk ke babi dari burung sekitar tahun 1998;
  • A PB1 gen yang diturunkan dari burung ke manusia sekitar tahun 1968 dan dari kita ke babi sekitar tahun 1998.

Mengapa keragaman gen yang luar biasa ini memungkinkan virus untuk melompat dengan begitu sukses dari babi ke manusia masih harus ditentukan.

Urutan asam amino di sekitar epitop kritis molekul H1-nya sangat mirip dengan yang ditemukan pada virus flu 1918 yang dibangkitkan. Ini akan menjelaskan mengapa

  • Antibodi dari orang tua yang selamat dari pandemi 1918 menetralisir virus flu babi baru.
  • Antibodi (dibesarkan pada tikus) terhadap virus flu babi yang baru menetralkan virus flu 1918 yang telah bangkit kembali.
  • Pandemi baru-baru ini menyebabkan penyakit serius dan kematian sebagian besar pada orang dewasa muda dan paling sedikit pada anak-anak dan orang tua. Adapun orang tua, kontras dengan pola yang biasa muncul karena orang di atas 65, bahkan jika belum cukup umur untuk terkena virus 1918, telah terpapar virus H1 yang sampai tahun 1957 hanya menyimpang dari virus asli 1918, dan dengan demikian mereka telah mengembangkan kekebalan parsial. Antibodi pada orang dewasa muda spesifik untuk jenis flu musiman yang beredar sejak tahun 1957. Antibodi ini tidak dapat melindungi mereka dari virus tahun 2009 tetapi mungkin telah membentuk kompleks imun yang merusak dengannya. Anak-anak tidak memiliki antibodi anti-flu dan tidak membentuk kompleks imun seperti itu.

"Flu burung"

Banyak virus influenza A ditemukan pada unggas, baik domestik maupun liar. Sebagian besar menyebabkan sedikit atau tidak ada penyakit di host ini.Namun, beberapa gen mereka dapat memasukkan virus yang dapat menginfeksi hewan peliharaan, seperti yang terjadi pada gen PA dan PB2 dari flu babi tahun 2009 (di atas).

Pada beberapa kesempatan, virus flu burung juga menginfeksi manusia, seringkali dengan tingkat kematian yang sangat tinggi. Pada tahun 2003, kasus infeksi virus flu burung H7N7 pada manusia terjadi di Belanda, dan pada tahun yang sama virus burung H5N1 menyebabkan kasus pada manusia di sebagian besar wilayah Asia. Sebagian besar kasus manusia tampaknya diperoleh dari kontak dengan unggas yang terinfeksi daripada dari penularan dari manusia ke manusia.

Dan sekarang pada tahun 2013, virus flu burung baru, H7N9, telah muncul pada manusia di China. Pada akhir musim panas 2013, telah menyebabkan 135 kasus yang diamati (belum ada yang tahu apakah mungkin juga ada orang yang terinfeksi yang tidak cukup sakit untuk datang ke rumah sakit). 45 dari kasus yang diamati berakibat fatal. Para korban tampaknya telah terinfeksi melalui kontak dengan unggas yang terinfeksi dengan sedikit atau tanpa bukti penularan dari manusia ke manusia.

Sekilas tabel di atas akan menunjukkan, manusia telah lama mengalami infeksi dan vaksin oleh virus flu H1 dan H3. Tetapi populasi manusia sama sekali tidak memiliki kekebalan terhadap virus H7. Jika virus ini mengembangkan kemampuan untuk menyebar secara efisien dari manusia ke manusia, itu dapat menyebabkan pandemi dunia lainnya.


Sistem biologi vaksinasi untuk influenza musiman pada manusia

Di sini kami telah menggunakan pendekatan biologi sistem untuk mempelajari respons bawaan dan adaptif terhadap vaksinasi terhadap influenza pada manusia selama tiga musim influenza berturut-turut. Kami mempelajari orang dewasa sehat yang divaksinasi dengan vaksin influenza trivalen yang tidak aktif (TIV) atau vaksin influenza hidup yang dilemahkan (LAIV). TIV menginduksi titer antibodi yang lebih tinggi dan lebih banyak plasmablas daripada LAIV. Pada subjek yang divaksinasi dengan TIV, tanda-tanda molekuler awal berkorelasi dengan dan dapat digunakan untuk memprediksi secara akurat titer antibodi kemudian dalam dua percobaan independen. Khususnya, ekspresi kinase CaMKIV pada hari ke-3 berkorelasi terbalik dengan titer antibodi selanjutnya. Vaksinasi tikus yang kekurangan CaMKIV dengan TIV menginduksi peningkatan titer antibodi spesifik antigen, yang menunjukkan peran CaMKIV yang tidak dihargai dalam regulasi respons antibodi. Dengan demikian, pendekatan sistem dapat digunakan untuk memprediksi imunogenisitas dan memberikan wawasan mekanistik baru tentang vaksin.

Vaksinasi tahunan adalah salah satu metode yang paling efektif untuk mencegah influenza 1 . Saat ini, dua jenis vaksin untuk influenza musiman dilisensikan untuk digunakan di AS: vaksin influenza trivalen yang tidak aktif (TIV), yang diberikan melalui injeksi intramuskular dan vaksin influenza hidup yang dilemahkan (LAIV), yang diberikan secara intranasal. Vaksin ini mengandung tiga jenis virus influenza yang biasanya diganti setiap tahun berdasarkan hasil data surveilans influenza global 2 . Kemanjuran vaksin terhadap influenza, oleh karena itu, tergantung pada kecocokan antigenisitas antara vaksin dan strain influenza yang bersirkulasi 3 . Selain itu, faktor lain seperti usia dan imunokompetensi vaksin, serta jumlah antibodi yang sudah ada sebelumnya yang berasal dari infeksi atau vaksinasi sebelumnya, berkontribusi pada mekanisme yang memediasi kemanjuran vaksin melawan influenza 1,2.4 .

Vaksinologi sistem telah muncul sebagai bidang interdisipliner yang menggabungkan pengukuran di seluruh sistem ditambah jaringan dan pemodelan prediktif yang diterapkan pada vaksinologi 5 . Pendekatan sistem biologi telah digunakan untuk mengidentifikasi tanda tangan gen awal yang berkorelasi dengan dan dapat digunakan untuk memprediksi respon imun kemudian pada manusia yang divaksinasi dengan vaksin hidup YF-17D yang dilemahkan terhadap demam kuning 6,7 . YF-17D adalah salah satu vaksin paling sukses yang pernah dikembangkan 8,9 merangsang respon imun bawaan polivalen 10 dan respon imun adaptif 11 yang dapat bertahan selama beberapa dekade setelah vaksinasi 11 . Meskipun pendekatan biologi sistem telah digunakan untuk memprediksi imunogenisitas YF-17D 6,7 , yang merupakan virus yang bereplikasi hidup, sejauh mana pendekatan tersebut dapat diterapkan pada prediksi imunogenisitas vaksin yang tidak aktif tidak diketahui. Selain itu, masih belum jelas apakah pendekatan sistem dapat digunakan untuk memprediksi imunogenisitas dari respons penarikan. Dalam kasus influenza, respon imun terhadap vaksinasi sangat ditingkatkan oleh riwayat masa lalu penerima vaksin, baik oleh infeksi sebelumnya maupun vaksinasi. Khususnya, apakah pendekatan semacam itu dapat memberikan wawasan tentang mekanisme aksi imunologis vaksin dan membantu penemuan korelasi baru dari kekebalan protektif belum teruji. Untuk mengatasi masalah ini, kami melakukan serangkaian studi klinis selama musim influenza tahunan pada tahun 2007, 2008 dan 2009, di mana kami memvaksinasi orang dewasa muda yang sehat dengan TIV. Tujuan kami adalah untuk melakukan karakterisasi terperinci dari respons bawaan dan adaptif terhadap vaksinasi dengan TIV untuk mengidentifikasi tanda tangan awal yang diduga yang berkorelasi dengan atau dapat digunakan untuk memprediksi imunogenisitas di kemudian hari dan untuk mendapatkan wawasan baru tentang mekanisme yang mendasari imunogenisitas.

Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa pendekatan biologi sistem memang dapat digunakan untuk memprediksi imunogenisitas vaksin yang tidak aktif seperti TIV dengan akurasi hingga 90%. Khususnya, ekspresi pada hari ke 3 dari salah satu gen dalam tanda tangan prediktif, yang mengkode kinase CaMKIV, berkorelasi terbalik dengan titer antibodi penghambat hemaglutinasi plasma (HAI) pada hari ke 28. Vaksinasi defisiensi CaMKIV (Camk4 /− ) tikus dengan TIV menginduksi peningkatan titer antibodi spesifik antigen, yang menunjukkan peran CaMKIV yang tidak dihargai dalam regulasi respons antibodi. Bersama-sama hasil kami menunjukkan kegunaan biologi sistem tidak hanya dalam prediksi imunogenisitas vaksin tetapi juga dalam menawarkan wawasan baru tentang mekanisme molekuler vaksin influenza.


Nicholas C Wu

K99/R00 Pathway to Independence Award, NIH/NIAID (2019)
Beasiswa Postdoctoral Croucher, Yayasan Croucher (2015-2017)
Beasiswa Tahun Disertasi, UCLA (2014-2015)
Beasiswa Audree Fowler dalam Ilmu Protein, UCLA (2014)
Beasiswa Pra-Doktoral Philip Whitcome, UCLA (2011-2014)

Publikasi Perwakilan

Koenig PA, Das H, Liu H, Kümmerer BM, Gohr FN, Jenster LM, Schiffelers LDJ, Tesfamariam YM, Uchima M, Wuerth JD, Gatterdam K, Ruetalo N, Christensen MH, Fandrey CI, Normann S, Tödtmann JMP, Pritzl S , Hanke L, Boos J, Yuan M, Zhu X, Schmid-Burgk JL, Kato H, Schindler M, Wilson IA, Geyer M, Ludwig KU, Hällberg BM # , Wu NC # , Schmidt FI # . Nanobodi multivalen yang dipandu struktur memblokir infeksi SARS-CoV-2 dan menekan pelarian mutasi. Sains 371:eabe6230 (2021). # Penulis koresponden

Wu NC*, Thompson AJ*, Lee JM, Su W, Arlian BM, Xie J, Lerner RA, Yen HL, Bloom JD, Wilson IA. Hambatan genetik yang berbeda untuk resistensi terhadap antibodi batang HA pada virus influenza H3 dan H1. Sains 368:1335-1340 (2020). *Kontributor Setara

Yuan M*, Wu NC*, Zhu X, Lee CCD, So RTY, Lv H, Mok CKP, Wilson IA. Epitop samar yang sangat terlestarikan dalam domain pengikatan reseptor SARS-CoV-2 dan SARS-CoV. Sains 368:630-633 (2020). *Kontributor Setara

Wu NC, Otwinowski J, Thompson AJ, Nycholat CM, Nourmohammad A, Wilson IA. Situs antigenik utama B virus influenza manusia H3N2 memiliki lanskap kebugaran lokal yang berkembang. Komunikasi Alam 11:1233 (2020).

Wu NC, Lv H, Thompson AJ, Wu DC, Ng WWS, Kadam RU, Lin CW, Nycholat CM, McBride R, Liang W, Paulson JC, Mok CKP, Wilson IA. Mencegah mutasi yang mengganggu secara antigen pada vaksin influenza musiman H3N2 berbasis telur dengan ketidakcocokan mutasi. Sel Host & Mikroba 25:836-844.e5 (2019).


Isi

Waktu antara paparan virus dan perkembangan gejala, yang disebut masa inkubasi, adalah 1-4 hari, paling sering 1-2 hari. Banyak infeksi, bagaimanapun, tidak menunjukkan gejala. [4] Timbulnya gejala tiba-tiba, dan gejala awal sebagian besar tidak spesifik, termasuk demam, menggigil, sakit kepala, nyeri atau nyeri otot, perasaan tidak nyaman, kehilangan nafsu makan, kekurangan energi/kelelahan, dan kebingungan. Gejala-gejala ini biasanya disertai dengan gejala pernapasan seperti batuk kering, sakit tenggorokan atau kering, suara serak, dan hidung tersumbat atau berair. Batuk adalah gejala yang paling umum. [5] Gejala gastrointestinal juga dapat terjadi, termasuk mual, muntah, diare, [6] dan gastroenteritis, [7] terutama pada anak-anak. Gejala influenza standar biasanya berlangsung selama 2-8 hari. [8]

Infeksi simtomatik biasanya ringan dan terbatas pada saluran pernapasan bagian atas, tetapi perkembangan menjadi pneumonia relatif sering terjadi. Pneumonia dapat disebabkan oleh infeksi virus primer atau oleh infeksi bakteri sekunder. Pneumonia primer ditandai dengan perkembangan cepat demam, batuk, sesak napas, dan kadar oksigen rendah yang menyebabkan kulit kebiruan. Hal ini sangat umum di antara mereka yang memiliki penyakit kardiovaskular yang mendasari seperti penyakit jantung rematik. Pneumonia sekunder biasanya memiliki periode perbaikan gejala selama 1-3 minggu [9] diikuti oleh demam berulang, produksi sputum, dan penumpukan cairan di paru-paru, [5] tetapi juga dapat terjadi hanya beberapa hari setelah gejala influenza muncul. [9] Sekitar sepertiga kasus pneumonia primer diikuti oleh pneumonia sekunder, yang paling sering disebabkan oleh bakteri Streptococcus pneumoniae dan Stafilokokus aureus. [4] [5]

Jenis-jenis virus

Virus influenza terdiri dari empat spesies. Masing-masing dari empat spesies adalah satu-satunya anggota genusnya sendiri, dan empat genus influenza terdiri dari empat dari tujuh genus dalam keluarga. Orthomyxoviridae. Mereka adalah: [5] [10]

  • Virus influenza A (IAV), genus virus alfainfluenza
  • Virus influenza B (IBV), genus Betainfluenzavirus
  • Virus influenza C (ICV), genus Gammainfluenzavirus
  • Virus influenza D (IDV), genus Deltainfluenzavirus

IAV bertanggung jawab atas sebagian besar kasus penyakit parah serta epidemi musiman dan pandemi sesekali. Ini menginfeksi orang-orang dari segala usia tetapi cenderung tidak proporsional menyebabkan penyakit parah pada orang tua, yang sangat muda, dan mereka yang memiliki masalah kesehatan kronis. Burung merupakan reservoir utama IAV, terutama burung air seperti bebek, angsa, burung pantai, dan camar, [11] [12] tetapi virus ini juga beredar di antara mamalia, termasuk babi, kuda, dan mamalia laut. IAV diklasifikasikan menjadi subtipe berdasarkan protein virus haemagglutinin (H) dan neuraminidase (N). [13] Pada 2019, 18 subtipe H dan 11 subtipe N telah diidentifikasi. Sebagian besar kombinasi potensial telah dilaporkan pada burung, tetapi H17-18 dan N10-11 hanya ditemukan pada kelelawar. Hanya subtipe H H1-3 dan N subtipe N1-2 yang diketahui telah beredar pada manusia, [13] subtipe IAV yang beredar saat ini adalah H1N1 dan H3N2. [14] IAV dapat diklasifikasikan lebih spesifik untuk juga mencakup spesies inang alami, asal geografis, tahun isolasi, dan nomor strain, seperti H1N1/A/bebek/Alberta/35/76. [5] [6]

IBV terutama menginfeksi manusia tetapi telah diidentifikasi pada anjing laut, kuda, anjing, dan babi. [13] IBV tidak memiliki subtipe seperti IAV tetapi memiliki dua garis keturunan yang berbeda secara antigen, yang disebut garis keturunan mirip-B/Victoria/2/1987 dan mirip-B/Yamagata/16/1988, [5] atau sederhananya (B/)Victoria (-seperti) dan (B/)Yamagata (-seperti). [13] [14] Kedua garis keturunan beredar pada manusia, [5] secara tidak proporsional mempengaruhi anak-anak. [6] IBV berkontribusi pada epidemi musiman bersama IAV tetapi tidak pernah dikaitkan dengan pandemi. [13]

ICV, seperti IBV, terutama ditemukan pada manusia, meskipun juga telah terdeteksi pada babi, anjing liar, unta dromedaris, sapi, dan anjing. [7] [13] Infeksi ICV terutama menyerang anak-anak dan biasanya tanpa gejala [5] [6] atau memiliki gejala seperti pilek ringan, meskipun gejala yang lebih parah seperti gastroenteritis dan pneumonia dapat terjadi. [7] Tidak seperti IAV dan IBV, ICV belum menjadi fokus utama penelitian yang berkaitan dengan obat antivirus, vaksin, dan tindakan lain melawan influenza. [13] ICV disubklasifikasikan menjadi enam garis keturunan genetik/antigenik. [7] [15]

IDV telah diisolasi dari babi dan sapi, yang terakhir menjadi reservoir alami. Infeksi juga telah diamati pada manusia, kuda, unta dromedaris, dan ruminansia kecil seperti kambing dan domba. [13] [15] IDV berhubungan jauh dengan ICV. Sementara pekerja ternak kadang-kadang dites positif terhadap infeksi IDV sebelumnya, tidak diketahui menyebabkan penyakit pada manusia. [5] [6] [7] ICV dan IDV mengalami tingkat evolusi antigenik yang lebih lambat daripada IAV dan IBV. Karena stabilitas antigenik ini, relatif sedikit garis keturunan baru yang muncul. [15]

Genom dan struktur

Virus influenza memiliki rasa negatif, genom RNA untai tunggal yang tersegmentasi. Arti negatif dari genom berarti dapat digunakan sebagai cetakan untuk mensintesis messenger RNA (mRNA). [4] IAV dan IBV memiliki delapan segmen genom yang mengkodekan 10 protein utama. ICV dan IDV memiliki tujuh segmen genom yang mengkodekan sembilan protein utama. [7] Tiga segmen mengkodekan tiga subunit dari kompleks RNA polimerase (RdRp) yang bergantung pada RNA: PB1, sebuah transkriptase, PB2, yang mengenali tutup 5', dan PA (P3 untuk ICV dan IDV), sebuah endonuklease. [16] Protein matriks (M1) dan protein membran (M2) berbagi segmen, seperti halnya protein non-struktural (NS1) dan protein ekspor nuklir (NEP). [5] Untuk IAV dan IBV, hemagglutinin (HA) dan neuraminidase (NA) masing-masing dikodekan pada satu segmen, sedangkan ICV dan IDV mengkodekan protein hemagglutinin-esterase fusion (HEF) pada satu segmen yang menggabungkan fungsi HA dan NA. Segmen genom terakhir mengkodekan nukleoprotein virus (NP). [16] Virus influenza juga mengkode berbagai protein aksesori, seperti PB1-F2 dan PA-X, yang diekspresikan melalui kerangka baca terbuka alternatif [5] [17] dan yang penting dalam penekanan pertahanan inang, virulensi, dan patogenisitas. [18]

Partikel virus, yang disebut virion, berbentuk bulat, berserabut, atau pleomorfik dan berdiameter 80-120 nanometer (nm). [16] Virion terdiri dari setiap segmen genom yang terikat pada nukleoprotein dalam kompleks ribonukleoprotein (RNP) terpisah untuk setiap segmen, yang semuanya dikelilingi oleh membran lipid bilayer yang disebut amplop virus. Ada salinan RdRp, semua subunit disertakan, terikat pada setiap RNP. Amplop diperkuat secara struktural oleh protein matriks pada bagian dalam yang membungkus RNP, [19] dan selubung berisi protein HA dan NA (atau HEF [15] ) yang memanjang keluar dari permukaan luar amplop. Protein HA dan HEF [15] memiliki struktur "kepala" dan "tangkai" yang berbeda. Protein M2 membentuk saluran ion proton melalui amplop virus yang diperlukan untuk masuk dan keluar virus. IBV mengandung protein permukaan bernama NB yang berlabuh di dalam amplop, tetapi fungsinya tidak diketahui. [5] NS1, NEP, PB1-F2, dan PA-X hanya diekspresikan di sel inang dan tidak ditemukan di virion. [17]

Lingkaran kehidupan

Siklus hidup virus dimulai dengan mengikat sel target. Pengikatan dimediasi oleh protein HA virus pada permukaan evelope, yang mengikat sel yang mengandung reseptor asam sialat pada permukaan membran sel. [5] [11] [19] Untuk subtipe N1 dengan mutasi "G147R" dan subtipe N2, protein NA dapat memulai entri. Sebelum mengikat, protein NA mempromosikan akses ke sel target dengan menurunkan lendir, yang membantu menghilangkan reseptor umpan ekstraseluler yang akan menghambat akses ke sel target. [19] Setelah mengikat, virus diinternalisasi ke dalam sel oleh endosom yang berisi virion di dalamnya. Endosom diasamkan oleh vATPase seluler [17] untuk memiliki pH yang lebih rendah, yang memicu perubahan konformasi HA yang memungkinkan fusi amplop virus dengan membran endosom. [18] Pada saat yang sama, ion hidrogen berdifusi ke dalam virion melalui saluran ion M2, mengganggu interaksi protein-protein internal untuk melepaskan RNP ke dalam sitosol sel inang. Cangkang protein M1 yang mengelilingi RNP terdegradasi, RNP sepenuhnya tidak terlapisi dalam sitosol. [17] [19]

RNP kemudian diimpor ke dalam nukleus dengan bantuan sinyal lokalisasi virus. Di sana, RNA polimerase virus mentranskripsi mRNA menggunakan untaian sense negatif genomik sebagai cetakan. Polimerase mengambil tutup 5' untuk mRNA virus dari RNA seluler ke sintesis mRNA utama dan ujung 3' mRNA dipoliadenilasi pada akhir transkripsi. [16] Setelah mRNA virus ditranskripsi, ia diekspor keluar dari nukleus dan diterjemahkan oleh ribosom inang dengan cara yang bergantung pada tutup untuk mensintesis protein virus. [17] RdRp juga mensintesis untaian positif-sense komplementer dari genom virus dalam kompleks RNP komplementer yang kemudian digunakan sebagai template oleh polimerase virus untuk mensintesis salinan genom negatif-sense. [5] [19] Selama proses ini, RdRps virus flu burung (AIV) berfungsi optimal pada suhu yang lebih tinggi daripada virus influenza mamalia. [8]

Subunit polimerase virus yang baru disintesis dan protein NP diimpor ke nukleus untuk lebih meningkatkan laju replikasi virus dan membentuk RNP. [16] Protein HA, NA, dan M2 diperdagangkan dengan bantuan protein M1 dan NEP [18] ke membran sel melalui aparatus Golgi [16] dan dimasukkan ke dalam membran sel. Protein non-struktural virus termasuk NS1, PB1-F2, dan PA-X mengatur proses seluler inang untuk menonaktifkan respons antivirus. [5] [18] [19] PB1-F2 juga berinteraksi dengan PB1 untuk menjaga polimerase dalam nukleus lebih lama. [12] Protein M1 dan NEP terlokalisasi ke nukleus selama tahap infeksi selanjutnya, mengikat RNP virus dan memediasi ekspor mereka ke sitoplasma di mana mereka bermigrasi ke membran sel dengan bantuan endosom daur ulang dan digabungkan ke dalam segmen genom. [5] [19]

Virus progenik meninggalkan sel dengan tunas dari membran sel, yang diprakarsai oleh akumulasi protein M1 di sisi sitoplasma membran. Genom virus tergabung di dalam amplop virus yang berasal dari bagian membran sel yang memiliki protein HA, NA, dan M2. Pada akhir tunas, protein HA tetap melekat pada asam sialat seluler sampai mereka dipecah oleh aktivitas sialidase protein NA. Virion kemudian dilepaskan dari sel. Aktivitas sialidase dari NA juga memotong residu asam sialat dari permukaan virus, yang membantu mencegah virus yang baru berkumpul untuk berkumpul di dekat permukaan sel dan meningkatkan infektivitas. [5] [19] Serupa dengan aspek lain dari replikasi influenza, aktivitas NA yang optimal bergantung pada suhu dan pH. [8] Pada akhirnya, kehadiran sejumlah besar RNA virus dalam sel memicu apoptosis, yaitu kematian sel terprogram, yang diprakarsai oleh faktor seluler untuk membatasi replikasi virus. [17]

Penyimpangan dan pergeseran antigenik

Dua proses kunci yang dilalui virus influenza adalah antigenic drift dan antigenic shift. Penyimpangan antigenik adalah ketika antigen virus influenza berubah karena akumulasi mutasi bertahap pada gen antigen (HA atau NA). [11] Hal ini dapat terjadi sebagai respons terhadap tekanan evolusioner yang diberikan oleh respons imun inang. Penyimpangan antigenik sangat umum untuk protein HA, di mana hanya sedikit perubahan asam amino di daerah kepala yang dapat membentuk penyimpangan antigenik. [14] [15] Hasilnya adalah produksi strain baru yang dapat menghindari imunitas yang dimediasi antibodi yang sudah ada sebelumnya. [5] [6] Antigenic drift terjadi pada semua spesies influenza tetapi lebih lambat di B daripada A dan paling lambat di C dan D. [15] Antigenic drift adalah penyebab utama influenza musiman, [20] dan mengharuskan vaksin flu diperbarui setiap tahun. HA adalah komponen utama dari vaksin yang tidak aktif, jadi pengawasan memantau aliran antigenik antigen ini di antara strain yang bersirkulasi. Evolusi antigenik virus influenza manusia tampaknya lebih cepat daripada virus influenza pada babi dan kuda. Pada burung liar, variasi antigenik dalam subtipe tampaknya terbatas tetapi telah diamati pada unggas. [5] [6]

Pergeseran antigenik adalah perubahan mendadak dan drastis pada antigen virus influenza, biasanya HA. Selama pergeseran antigenik, strain antigenik berbeda yang menginfeksi sel yang sama dapat menyusun kembali segmen genom satu sama lain, menghasilkan keturunan hibrida. Karena semua virus influenza memiliki genom yang tersegmentasi, semuanya mampu melakukan reassortment. [7] [15] Pergeseran antigenik, bagaimanapun, hanya terjadi di antara virus influenza dari genus yang sama [16] dan paling sering terjadi di antara IAV. Secara khusus, reassortment sangat umum pada AIV, menciptakan keragaman besar virus influenza pada burung, tetapi jarang terjadi pada garis keturunan manusia, kuda, dan anjing. [21] Babi, kelelawar, dan burung puyuh memiliki reseptor untuk IAV mamalia dan unggas, sehingga mereka berpotensi menjadi "pembuluh pencampur" untuk reassortment. [13] Jika galur hewan menyatu kembali dengan galur manusia, [14] maka galur baru dapat muncul yang mampu menularkan manusia ke manusia. Ini telah menyebabkan pandemi, tetapi hanya terjadi dalam jumlah terbatas, sehingga sulit untuk memprediksi kapan berikutnya akan terjadi. [5] [6]

Penularan

Orang yang terinfeksi dapat menularkan virus influenza melalui pernapasan, berbicara, batuk, dan bersin, yang menyebarkan tetesan pernapasan dan aerosol yang mengandung partikel virus ke udara. Seseorang yang rentan terhadap infeksi kemudian dapat tertular influenza dengan bersentuhan dengan partikel-partikel ini. [9] [22] Tetesan pernapasan relatif besar dan berjalan kurang dari dua meter sebelum jatuh ke permukaan terdekat. Aerosol lebih kecil dan tetap tersuspensi di udara lebih lama, sehingga membutuhkan waktu lebih lama untuk mengendap dan dapat melakukan perjalanan lebih jauh daripada tetesan pernapasan. [22] [23] Menghirup aerosol dapat menyebabkan infeksi, [24] tetapi sebagian besar penularan terjadi di area sekitar dua meter di sekitar orang yang terinfeksi melalui tetesan pernapasan [4] yang bersentuhan dengan mukosa saluran pernapasan bagian atas. [24] Penularan melalui kontak dengan seseorang, cairan tubuh, atau benda perantara (fomites) juga dapat terjadi, seperti melalui tangan dan permukaan yang terkontaminasi [4] [22] karena virus influenza dapat bertahan selama berjam-jam di permukaan yang tidak berpori. [23] Jika tangan seseorang terkontaminasi, maka menyentuh wajah seseorang dapat menyebabkan infeksi. [25]

Influenza biasanya menular dari satu hari sebelum timbulnya gejala hingga 5-7 hari setelahnya. [6] Pada orang dewasa yang sehat, virus dikeluarkan hingga 3-5 hari. Pada anak-anak dan immunocompromised, virus dapat menular selama beberapa minggu. [4] Anak-anak usia 2–17 tahun dianggap sebagai penyebar influenza utama dan paling efisien. [5] [6] Anak-anak yang belum pernah terpapar beberapa kali sebelumnya dengan virus influenza melepaskan virus dalam jumlah yang lebih besar dan untuk durasi yang lebih lama daripada anak-anak lain. [5] Orang yang berisiko terkena influenza termasuk petugas kesehatan, pekerja perawatan sosial, dan mereka yang tinggal bersama atau merawat orang yang rentan terhadap influenza. Di fasilitas perawatan jangka panjang, flu dapat menyebar dengan cepat setelah masuk. [6] Berbagai faktor kemungkinan mendorong penularan influenza, termasuk suhu yang lebih rendah, kelembaban absolut dan relatif yang lebih rendah, radiasi ultraviolet yang lebih sedikit dari Matahari, [24] [26] dan kepadatan penduduk. [22] Virus influenza yang menginfeksi saluran pernapasan bagian atas seperti H1N1 cenderung lebih ringan tetapi lebih mudah menular, sedangkan virus yang menginfeksi saluran pernapasan bagian bawah seperti H5N1 cenderung menyebabkan penyakit yang lebih parah tetapi kurang menular. [4]

Patofisiologi

Pada manusia, virus influenza pertama kali menyebabkan infeksi dengan menginfeksi sel epitel di saluran pernapasan. Penyakit selama infeksi terutama merupakan hasil dari peradangan paru-paru dan kompromi yang disebabkan oleh infeksi dan kematian sel epitel, dikombinasikan dengan peradangan yang disebabkan oleh respons sistem kekebalan terhadap infeksi. Organ non-pernapasan dapat terlibat, tetapi mekanisme bagaimana influenza terlibat dalam kasus ini tidak diketahui. Penyakit pernapasan yang parah dapat disebabkan oleh beberapa mekanisme non-eksklusif, termasuk obstruksi jalan napas, hilangnya struktur alveolus, hilangnya integritas epitel paru akibat infeksi dan kematian sel epitel, dan degradasi matriks ekstraseluler yang mempertahankan struktur paru. Secara khusus, infeksi sel alveolar tampaknya mendorong gejala yang parah karena ini mengakibatkan gangguan pertukaran gas dan memungkinkan virus menginfeksi sel endotel, yang menghasilkan sejumlah besar sitokin pro-inflamasi. [9]

Pneumonia yang disebabkan oleh virus influenza ditandai dengan tingginya tingkat replikasi virus di saluran pernapasan bagian bawah, disertai dengan respons pro-inflamasi yang kuat yang disebut badai sitokin. [5] Infeksi H5N1 atau H7N9 terutama menghasilkan sitokin pro-inflamasi tingkat tinggi. [11] Pada infeksi bakteri, penipisan awal makrofag selama influenza menciptakan lingkungan yang menguntungkan di paru-paru untuk pertumbuhan bakteri karena sel darah putih ini penting dalam menanggapi infeksi bakteri. Mekanisme pejamu untuk mendorong perbaikan jaringan mungkin secara tidak sengaja memungkinkan terjadinya infeksi bakteri. Infeksi juga menginduksi produksi glukokortikoid sistemik yang dapat mengurangi peradangan untuk menjaga integritas jaringan tetapi memungkinkan peningkatan pertumbuhan bakteri. [9]

Patofisiologi influenza secara signifikan dipengaruhi oleh reseptor yang mengikat virus influenza selama masuk ke dalam sel. Virus influenza mamalia lebih suka mengikat asam sialat yang terhubung ke oligosakarida lainnya melalui tautan -2,6, paling sering ditemukan di berbagai sel pernapasan, [5] [11] [19] seperti sel epitel pernapasan dan retina. [17] AIV lebih memilih asam sialat dengan hubungan -2,3, yang paling umum pada burung di sel epitel gastrointestinal [5] [11] [19] dan pada manusia di saluran pernapasan bagian bawah. [27] Selanjutnya, pembelahan protein HA menjadi HA1, subunit pengikat, dan HA2, subunit fusi, dilakukan oleh protease yang berbeda, mempengaruhi sel mana yang dapat terinfeksi. Untuk virus influenza mamalia dan AIV patogen rendah, pembelahan bersifat ekstraseluler, yang membatasi infeksi pada sel-sel yang memiliki protease yang sesuai, sedangkan untuk AIV yang sangat patogen, pembelahan bersifat intraseluler dan dilakukan oleh protease di mana-mana, yang memungkinkan infeksi pada lebih banyak variasi sel, sehingga berkontribusi pada penyakit yang lebih parah. [5] [21] [28]

Imunologi

Sel memiliki sensor untuk mendeteksi RNA virus, yang kemudian dapat menginduksi produksi interferon. Interferon memediasi ekspresi protein antivirus dan protein yang merekrut sel-sel kekebalan ke tempat infeksi, dan mereka juga memberi tahu sel-sel infeksi terdekat yang tidak terinfeksi. Beberapa sel yang terinfeksi melepaskan sitokin pro-inflamasi yang merekrut sel imun ke tempat infeksi. Sel kekebalan mengendalikan infeksi virus dengan membunuh sel yang terinfeksi dan memfagosit partikel virus dan sel apoptosis. Respon imun yang diperburuk, bagaimanapun, dapat membahayakan organisme inang melalui badai sitokin. [5] [8] [17] Untuk melawan respon imun, virus influenza mengkodekan berbagai protein non-struktural, termasuk NS1, NEP, PB1-F2, dan PA-X, yang terlibat dalam membatasi respon imun inang dengan menekan interferon. produksi dan ekspresi gen inang. [5] [18]

Sel B, sejenis sel darah putih, menghasilkan antibodi yang mengikat antigen influenza HA dan NA (atau HEF [15] ) dan protein lain pada tingkat yang lebih rendah. Setelah terikat pada protein ini, antibodi memblokir virion agar tidak mengikat reseptor seluler, menetralkan virus. Respon antibodi terhadap influenza pada manusia biasanya kuat dan tahan lama, [5] terutama untuk ICV dan IDV karena HEF stabil secara antigen. [15] Dengan kata lain, orang yang terpapar strain tertentu di masa kanak-kanak masih memiliki antibodi terhadap strain tersebut pada tingkat yang wajar di kemudian hari, yang dapat memberikan perlindungan terhadap strain terkait. [5] Namun, ada "dosa antigenik asli", di mana subtipe HA pertama yang terpapar pada seseorang memengaruhi respons imun berbasis antibodi terhadap infeksi dan vaksin di masa depan. [14]

Vaksinasi

Vaksinasi tahunan adalah cara utama dan paling efektif untuk mencegah influenza dan komplikasi terkait influenza, terutama untuk kelompok berisiko tinggi. [4] [5] [29] Vaksin terhadap flu bersifat trivalen atau quadrivalent, memberikan perlindungan terhadap galur H1N1, galur H3N2, dan satu atau dua galur IBV yang sesuai dengan dua garis keturunan IBV. [4] [14] Dua jenis vaksin yang digunakan: vaksin tidak aktif yang mengandung virus "mati" (yaitu tidak aktif) dan vaksin influenza hidup yang dilemahkan (LAIV) yang mengandung virus yang dilemahkan. [5] Ada tiga jenis vaksin yang tidak aktif: whole virus, split virus, di mana virus dipecah oleh deterjen, dan subunit, yang hanya berisi antigen virus HA dan NA. [30] Kebanyakan vaksin flu dinonaktifkan dan diberikan melalui injeksi intramuskular. LAIV disemprotkan ke dalam rongga hidung. [5]

Rekomendasi vaksinasi bervariasi dari satu negara ke negara lain. Di beberapa negara, direkomendasikan agar semua orang di atas usia tertentu, seperti 6 bulan, [29] divaksinasi, sedangkan di negara lain direkomendasikan untuk orang-orang yang termasuk dalam kelompok berisiko, seperti wanita hamil, anak kecil ( tidak termasuk bayi baru lahir), orang tua, orang dengan kondisi medis kronis, petugas kesehatan, [5] orang yang kontak dengan orang berisiko tinggi, dan orang yang mudah menularkan virus. [6] Bayi kecil tidak dapat menerima vaksin flu untuk alasan keamanan, tetapi mereka dapat mewarisi kekebalan pasif dari ibu mereka jika vaksin yang tidak aktif diberikan kepada ibu selama kehamilan. [31] Vaksinasi influenza juga membantu mengurangi kemungkinan reassortment. [8]

Efektivitas vaksin flu musiman bervariasi secara signifikan, dengan perkiraan kemanjuran rata-rata 50-60%, [14] tergantung pada jenis vaksin, usia, kekebalan sebelumnya, dan fungsi kekebalan, sehingga orang yang divaksinasi masih dapat tertular influenza. [29] Efektivitas vaksin flu dianggap kurang optimal, terutama di kalangan orang tua, [5] tetapi vaksinasi masih bermanfaat dalam mengurangi angka kematian dan tingkat rawat inap akibat influenza serta durasi rawat inap. [29] [32] Vaksinasi anak usia sekolah telah terbukti memberikan perlindungan tidak langsung untuk kelompok usia lainnya. LAIV direkomendasikan untuk anak-anak berdasarkan kemanjuran yang unggul, terutama untuk anak di bawah 6 tahun, dan kekebalan yang lebih besar terhadap jenis non-vaksin bila dibandingkan dengan vaksin yang tidak aktif. [6] [31]

Efek samping umum dari vaksinasi termasuk reaksi di tempat suntikan lokal dan gejala seperti pilek. Demam, malaise, dan mialgia lebih jarang terjadi. Vaksin flu dikontraindikasikan untuk orang yang pernah mengalami reaksi alergi parah sebagai respons terhadap vaksin flu atau komponen vaksin apa pun. LAIV tidak diberikan kepada anak-anak atau remaja dengan defisiensi imun yang parah atau mereka yang menggunakan pengobatan salisilat karena risiko mengembangkan sindrom Reye. [6] LAIV juga tidak direkomendasikan untuk anak di bawah usia 2 tahun, [31] wanita hamil, dan orang dewasa dengan imunosupresi. Vaksin flu yang tidak aktif tidak dapat menyebabkan influenza dan dianggap aman selama kehamilan. [6]

Secara umum, vaksin influenza hanya efektif jika ada kecocokan antigenik antara strain vaksin dan strain yang bersirkulasi. [4] [14] Selain itu, sebagian besar vaksin flu yang tersedia secara komersial diproduksi dengan perbanyakan virus influenza dalam telur ayam berembrio, memakan waktu 6-8 bulan. [14] Musim flu berbeda di belahan bumi utara dan selatan, sehingga WHO bertemu dua kali setahun, satu untuk setiap belahan bumi, untuk membahas galur mana yang harus dimasukkan dalam vaksin flu berdasarkan pengamatan dari uji penghambatan HA. [4] [19] Metode pembuatan lainnya termasuk vaksin inaktif berbasis kultur sel MDCK dan vaksin subunit rekombinan yang dibuat dari ekspresi berlebih baculovirus dalam sel serangga. [14] [33]

Kemoprofilaksis antivirus

Influenza dapat dicegah atau dikurangi keparahannya dengan profilaksis pasca pajanan dengan obat antivirus oseltamivir, yang dapat diminum oleh mereka yang berusia minimal tiga bulan, dan zanamivir, yang dapat dihirup oleh mereka yang berusia di atas tujuh tahun. Kemoprofilaksis paling berguna untuk individu yang berisiko tinggi mengalami komplikasi dan mereka yang tidak dapat menerima vaksin flu karena kontraindikasi atau kurangnya efektivitas. [4] Kemoprofilaksis pasca pajanan hanya direkomendasikan jika oseltamivir diminum dalam waktu 48 jam setelah kontak dengan kasus influenza yang dikonfirmasi atau dicurigai dan zanamivir dalam waktu 36 jam. [4] [6] Direkomendasikan agar ditawarkan kepada orang yang belum menerima vaksin untuk musim flu saat ini, yang telah divaksinasi kurang dari dua minggu sejak kontak, jika ada ketidakcocokan yang signifikan antara vaksin dan strain yang beredar , atau selama wabah dalam pengaturan tertutup terlepas dari riwayat vaksinasi. [6]

Pengendalian infeksi

Kebersihan tangan sangat penting dalam mengurangi penyebaran influenza. Ini termasuk langkah-langkah seperti sering mencuci tangan dengan sabun dan air, menggunakan pembersih tangan berbasis alkohol, dan tidak menyentuh mata, hidung, dan mulut dengan tangan. Menutup hidung dan mulut saat batuk atau bersin itu penting. [34] Metode lain untuk membatasi penularan influenza termasuk tinggal di rumah saat sakit, [5] menghindari kontak dengan orang lain sampai satu hari setelah gejala berakhir, [6] dan mendisinfeksi permukaan yang mungkin terkontaminasi oleh virus, seperti gagang pintu. [5] Edukasi kesehatan melalui media dan poster sering digunakan untuk mengingatkan masyarakat tentang etika dan kebersihan di atas. [4]

Ada ketidakpastian tentang penggunaan masker karena penelitian sejauh ini belum menunjukkan penurunan yang signifikan pada influenza musiman dengan penggunaan masker. Demikian juga, efektivitas penyaringan di titik masuk ke negara-negara tidak diteliti dengan baik. [34] Tindakan menjaga jarak sosial seperti penutupan sekolah, menghindari kontak dengan orang yang terinfeksi melalui isolasi atau karantina, dan membatasi pertemuan massal dapat mengurangi penularan, [5] [34] tetapi tindakan ini seringkali mahal, tidak populer, dan sulit diterapkan. Akibatnya, metode pengendalian infeksi yang umum direkomendasikan adalah etika pernapasan, kebersihan tangan, dan pemakaian masker, yang murah dan mudah dilakukan. Tindakan farmasi efektif tetapi mungkin tidak tersedia pada tahap awal wabah. [35]

Dalam pengaturan perawatan kesehatan, individu yang terinfeksi dapat dikumpulkan atau ditugaskan ke kamar individu. Pakaian pelindung seperti masker, sarung tangan, dan gaun pelindung dianjurkan saat bersentuhan dengan individu yang terinfeksi jika ada risiko terpapar cairan tubuh yang terinfeksi. Menjaga pasien di ruangan bertekanan negatif dan menghindari aktivitas yang menghasilkan aerosol dapat membantu, [4] tetapi sistem penanganan udara dan ventilasi khusus tidak dianggap perlu untuk mencegah penyebaran influenza di udara. [23] Di rumah tinggal, penerimaan baru mungkin perlu ditutup sampai penyebaran influenza dikendalikan. Saat memulangkan pasien ke rumah perawatan, penting untuk berhati-hati jika diketahui ada wabah influenza. [6]

Karena virus influenza bersirkulasi pada hewan seperti burung dan babi, pencegahan penularan dari hewan ini menjadi penting. Perawatan air, pemeliharaan hewan di dalam ruangan, karantina hewan yang sakit, vaksinasi, dan biosekuriti adalah tindakan utama yang digunakan. Menempatkan kandang unggas dan kandang babi di dataran tinggi yang jauh dari peternakan dengan kepadatan tinggi, peternakan di halaman belakang, pasar unggas hidup, dan badan air membantu meminimalkan kontak dengan burung liar. [5] Penutupan pasar unggas hidup tampaknya merupakan tindakan yang paling efektif [11] dan terbukti efektif dalam mengendalikan penyebaran H5N1, H7N9, dan H9N2. [12] Tindakan biosekuriti lainnya termasuk pembersihan dan desinfeksi fasilitas dan kendaraan, melarang kunjungan ke peternakan unggas, tidak membawa burung yang dimaksudkan untuk disembelih kembali ke peternakan, [36] mengganti pakaian, mendisinfeksi mandi kaki, dan mengolah makanan dan air. [5]

Jika pasar unggas hidup tidak ditutup, maka "hari bersih" ketika unggas yang tidak terjual dibuang dan fasilitas didesinfeksi dan kebijakan "tidak boleh terbawa" untuk menghilangkan bahan infeksius sebelum unggas baru tiba dapat digunakan untuk mengurangi penyebaran virus influenza. Jika virus influenza baru telah melanggar langkah-langkah biosekuriti tersebut, maka deteksi cepat untuk membasminya melalui karantina, dekontaminasi, dan pemusnahan mungkin diperlukan untuk mencegah virus menjadi endemik. [5] Terdapat vaksin untuk subtipe unggas H5, H7, dan H9 yang digunakan di beberapa negara. [11] Di Cina, misalnya, vaksinasi unggas domestik terhadap H7N9 berhasil membatasi penyebarannya, menunjukkan bahwa vaksinasi mungkin merupakan strategi yang efektif [21] jika digunakan bersama dengan tindakan lain untuk membatasi penularan. [5] Pada babi dan kuda, pengelolaan influenza tergantung pada vaksinasi dengan biosekuriti. [5]

Diagnosis berdasarkan gejala cukup akurat pada orang sehat selama epidemi musiman dan harus dicurigai dalam kasus pneumonia, sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), sepsis, atau jika ensefalitis, miokarditis, atau kerusakan jaringan otot terjadi. [9] Karena influenza mirip dengan penyakit saluran pernapasan virus lainnya, diagnosis laboratorium diperlukan untuk konfirmasi. Cara umum untuk mengumpulkan sampel untuk pengujian termasuk usap hidung dan tenggorokan. [5] Sampel dapat diambil dari saluran pernapasan bagian bawah jika infeksi telah membersihkan saluran pernapasan bagian atas tetapi tidak bagian bawah.Tes influenza direkomendasikan untuk siapa saja yang dirawat di rumah sakit dengan gejala yang menyerupai influenza selama musim flu atau yang terkait dengan kasus influenza. Untuk kasus yang parah, diagnosis dini meningkatkan hasil pasien. [29] Metode diagnostik yang dapat mengidentifikasi influenza termasuk kultur virus, tes deteksi antibodi dan antigen, dan tes berbasis asam nukleat. [37]

Virus dapat ditumbuhkan dalam kultur sel mamalia atau telur berembrio selama 3-10 hari untuk memantau efek sitopatik. Konfirmasi akhir kemudian dapat dilakukan melalui pewarnaan antibodi, hemadsorpsi menggunakan sel darah merah, atau mikroskopi imunofluoresensi. Kultur vial cangkang, yang dapat mengidentifikasi infeksi melalui imunostaining sebelum efek sitopatik muncul, lebih sensitif daripada kultur tradisional dengan hasil dalam 1-3 hari. [5] [29] [37] Kultur dapat digunakan untuk mengkarakterisasi virus baru, mengamati kepekaan terhadap obat antivirus, dan memantau antigenic drift, tetapi mereka relatif lambat dan memerlukan keterampilan dan peralatan khusus. [5]

Tes serologis dapat digunakan untuk mendeteksi respon antibodi terhadap influenza setelah infeksi alami atau vaksinasi. Tes serologis umum termasuk tes penghambatan hemaglutinasi yang mendeteksi antibodi spesifik HA, tes netralisasi virus yang memeriksa apakah antibodi telah menetralkan virus, dan tes immunoabsorbant terkait-enzim. Metode ini cenderung relatif murah dan cepat tetapi kurang dapat diandalkan dibandingkan tes berbasis asam nukleat. [5] [37]

Tes antibodi fluoresen atau imunofluoresen langsung (DFA/IFA) melibatkan pewarnaan sel epitel pernapasan dalam sampel dengan antibodi spesifik influenza berlabel fluoresen, diikuti dengan pemeriksaan di bawah mikroskop fluoresen. Mereka dapat membedakan antara IAV dan IBV tetapi tidak dapat mensubtipekan IAV. [37] Rapid influenza diagnostic test (RIDTs) adalah cara sederhana untuk mendapatkan hasil pengujian, berbiaya rendah, dan memberikan hasil dengan cepat, kurang dari 30 menit, sehingga biasanya digunakan, tetapi tidak dapat membedakan antara IAV dan IBV atau antara subtipe IAV dan tidak sesensitif tes berbasis asam nukleat. [5] [37]

Tes berbasis asam nukleat (NAT) memperkuat dan mendeteksi asam nukleat virus. Sebagian besar tes ini memakan waktu beberapa jam, [37] tetapi tes molekuler cepat secepat RIDT. [29] Di antara NAT, reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) adalah yang paling tradisional dan dianggap sebagai standar emas untuk mendiagnosis influenza [37] karena cepat dan dapat menjadi subtipe IAV, tetapi relatif mahal dan lebih rentan terhadap kesalahan. -positif dari budaya. [5] NAT lain yang telah digunakan termasuk tes berbasis amplifikasi isotermal yang dimediasi loop, tes berbasis amplifikasi sederhana, dan amplifikasi berbasis urutan asam nukleat. Metode sekuensing asam nukleat dapat mengidentifikasi infeksi dengan memperoleh sekuens asam nukleat sampel virus untuk mengidentifikasi virus dan resistensi obat antivirus. Metode tradisional adalah pengurutan Sanger, tetapi sebagian besar telah digantikan oleh metode generasi berikutnya yang memiliki kecepatan pengurutan dan throughput yang lebih besar. [37]

Pengobatan influenza dalam kasus penyakit ringan atau sedang bersifat suportif dan termasuk obat anti demam seperti asetaminofen dan ibuprofen, [38] asupan cairan yang cukup untuk menghindari dehidrasi, dan istirahat di rumah. [6] Obat batuk dan semprotan tenggorokan mungkin bermanfaat untuk sakit tenggorokan. Dianjurkan untuk menghindari penggunaan alkohol dan tembakau saat sakit flu. [38] Aspirin tidak boleh digunakan untuk mengobati influenza pada anak-anak karena peningkatan risiko mengembangkan sindrom Reye. [39] Kortikosteroid juga tidak dianjurkan kecuali ketika mengobati syok septik atau kondisi medis yang mendasarinya, seperti penyakit paru obstruktif kronik atau eksaserbasi asma, karena berhubungan dengan peningkatan mortalitas. [29] Jika terjadi infeksi bakteri sekunder, pengobatan dengan antibiotik mungkin diperlukan. [6]

Antivirus

Obat antivirus [8]
Obat Jalur administrasi Usia penggunaan yang disetujui
Oseltamivir Lisan Setidaknya berumur dua minggu
Zanamivir Inhalasi Setidaknya lima tahun
Peramivir Injeksi intravena Berusia minimal 18 tahun
Laninamivir Inhalasi [5] 40 miligram (mg) dosis untuk orang berusia minimal 10 tahun,
20 mg untuk mereka yang berusia di bawah 10 tahun [40]
Baloxavir marboxil Lisan [23] Setidaknya 12 tahun [29]

Obat antivirus terutama digunakan untuk mengobati pasien yang sakit parah, terutama mereka yang memiliki sistem kekebalan tubuh yang lemah. Antivirus paling efektif bila dimulai dalam 48 jam pertama setelah gejala muncul. Pemberian selanjutnya mungkin masih bermanfaat bagi mereka yang memiliki cacat kekebalan yang mendasarinya, mereka yang memiliki gejala yang lebih parah, atau mereka yang memiliki risiko lebih tinggi mengalami komplikasi jika orang-orang ini masih menularkan virus. Pengobatan antivirus juga dianjurkan jika seseorang dirawat di rumah sakit dengan dugaan influenza daripada menunggu hasil tes kembali dan jika gejalanya memburuk. [5] [29] Sebagian besar obat antivirus terhadap influenza terbagi dalam dua kategori: inhibitor neuraminidase (NA) dan inhibitor M2. [8] Baloxavir marboxil adalah pengecualian, yang menargetkan aktivitas endonuklease dari RNA polimerase virus dan dapat digunakan sebagai alternatif untuk NA dan M2 inhibitor untuk IAV dan IBV. [4] [11] [23]

Inhibitor NA menargetkan aktivitas enzimatik reseptor NA, meniru pengikatan asam sialat di situs aktif NA pada virion IAV dan IBV [5] sehingga pelepasan virus dari sel yang terinfeksi dan laju replikasi virus terganggu. [6] NA inhibitor termasuk oseltamivir, yang dikonsumsi secara oral dalam bentuk prodrug dan diubah menjadi bentuk aktifnya di hati, dan zanamivir, yang merupakan bubuk yang dihirup melalui hidung. Oseltamivir dan zanamivir efektif untuk profilaksis dan profilaksis pasca pajanan, dan penelitian secara keseluruhan menunjukkan bahwa inhibitor NA efektif dalam mengurangi tingkat komplikasi, rawat inap, dan kematian [5] dan durasi penyakit. [8] [29] [23] Selain itu, inhibitor NA sebelumnya diberikan, semakin baik hasilnya, [23] meskipun pemberian yang terlambat masih dapat bermanfaat pada kasus yang parah. [5] [29] Inhibitor NA lainnya termasuk laninamivir [5] dan peramivir, yang terakhir dapat digunakan sebagai alternatif oseltamivir untuk orang yang tidak dapat mentoleransi atau menyerapnya. [29]

Adamantanes amantadine dan rimantadine adalah obat oral yang memblokir saluran ion M2 virus influenza, [5] mencegah uncoating virus. [23] Obat-obatan ini hanya berfungsi melawan IAV [29] tetapi tidak lagi direkomendasikan untuk digunakan karena resistensi yang meluas di antara IAV. [23] Resistensi Adamantane pertama kali muncul di H3N2 pada tahun 2003, menjadi di seluruh dunia pada tahun 2008. Resistensi oseltamivir tidak lagi tersebar luas karena strain H1N1 pandemi 2009 (H1N1 pdm09), yang resisten terhadap adamantanes, tampaknya menggantikan strain resisten yang beredar. Sejak pandemi 2009, resistensi oseltamivir terutama telah diamati pada pasien yang menjalani terapi, [5] terutama dengan gangguan sistem imun dan anak-anak. [23] Resistensi oseltamivir biasanya dilaporkan pada H1N1, tetapi lebih jarang dilaporkan pada H3N2 dan IBV. [5] Karena itu, oseltamivir direkomendasikan sebagai obat pilihan pertama untuk orang yang imunokompeten, sedangkan untuk orang dengan sistem kekebalan yang lemah, oseltamivir direkomendasikan untuk melawan H3N2 dan IBV dan zanamivir terhadap H1N1 pdm09. Resistensi zanamivir lebih jarang diamati, dan resistensi terhadap peramivir dan baloxavir marboxil dimungkinkan. [23]

Pada individu yang sehat, infeksi influenza biasanya sembuh sendiri dan jarang berakibat fatal. [4] [6] Gejala biasanya berlangsung selama 2-8 hari. [8] Influenza dapat menyebabkan orang kehilangan pekerjaan atau sekolah, dan ini terkait dengan penurunan kinerja dan, pada orang dewasa yang lebih tua, berkurangnya kemandirian. Kelelahan dan malaise dapat berlangsung selama beberapa minggu setelah pemulihan, dan orang dewasa yang sehat dapat mengalami kelainan paru yang dapat memakan waktu beberapa minggu untuk sembuh. Komplikasi dan kematian terutama terjadi pada populasi berisiko tinggi dan mereka yang dirawat di rumah sakit. Penyakit parah dan kematian biasanya disebabkan oleh pneumonia dari infeksi virus primer atau infeksi bakteri sekunder, [5] [6] yang dapat berkembang menjadi ARDS. [8]

Komplikasi pernapasan lain yang mungkin terjadi termasuk sinusitis, bronkitis, bronkiolitis, penumpukan cairan berlebih di lings, dan eksaserbasi bronkitis kronis dan asma. Infeksi telinga tengah dan croup dapat terjadi, paling sering pada anak-anak. [4] [5] Sekunder S. aureus Infeksi telah diamati, terutama pada anak-anak, menyebabkan sindrom syok toksik setelah influenza, dengan hipotensi, demam, dan kemerahan dan pengelupasan kulit. [5] Komplikasi yang mempengaruhi sistem kardiovaskular jarang terjadi dan termasuk perikarditis, miokarditis fulminan dengan detak jantung yang cepat, lambat, atau tidak teratur, dan eksaserbasi penyakit kardiovaskular yang sudah ada sebelumnya. [4] [6] Peradangan atau pembengkakan otot yang disertai dengan kerusakan jaringan otot jarang terjadi, biasanya pada anak-anak, yang muncul sebagai nyeri tekan dan nyeri otot yang ekstrem pada kaki dan keengganan untuk berjalan selama 2-3 hari. [5] [6] [9]

Influenza dapat mempengaruhi kehamilan, termasuk menyebabkan ukuran neonatus yang lebih kecil, peningkatan risiko kelahiran prematur, dan peningkatan risiko kematian anak sesaat sebelum atau setelah kelahiran. [6] Komplikasi neurologis telah dikaitkan dengan influenza pada kesempatan langka, termasuk meningitis aseptik, ensefalitis, ensefalomielitis diseminata, mielitis transversa, dan sindrom Guillain-Barré. [9] Selain itu, kejang demam dan sindrom Reye dapat terjadi, paling sering pada anak-anak. [5] [6] Influenza terkait ensefalopati dapat terjadi langsung dari infeksi sistem saraf pusat dari keberadaan virus dalam darah dan muncul sebagai demam mendadak dengan kejang-kejang, diikuti dengan perkembangan yang cepat menjadi koma. [4] Suatu bentuk ensefalitis atipikal yang disebut ensefalitis lethargica, ditandai dengan sakit kepala, kantuk, dan koma, mungkin jarang terjadi beberapa saat setelah infeksi. [5] Pada orang yang selamat dari ensefalopati terkait influenza, cacat neurologis dapat terjadi. [4] Terutama pada anak-anak, dalam kasus yang parah sistem kekebalan tubuh mungkin jarang secara dramatis memproduksi sel darah putih yang melepaskan sitokin, menyebabkan peradangan parah. [4]

Orang yang berusia setidaknya 65 tahun, [6] karena sistem kekebalan yang melemah akibat penuaan atau penyakit kronis, adalah kelompok berisiko tinggi untuk mengalami komplikasi, seperti juga anak-anak di bawah usia satu tahun dan anak-anak yang tidak memilikinya. sebelumnya terkena virus influenza beberapa kali. Wanita hamil berada pada risiko tinggi, yang meningkat pada trimester [5] dan berlangsung hingga dua minggu setelah melahirkan. [6] [29] Obesitas, khususnya indeks massa tubuh lebih besar dari 35-40, dikaitkan dengan jumlah yang lebih besar dari replikasi virus, peningkatan keparahan infeksi bakteri sekunder, dan kemanjuran vaksinasi berkurang. Orang yang memiliki kondisi kesehatan yang mendasari juga dianggap berisiko, termasuk mereka yang memiliki masalah jantung bawaan atau kronis atau paru-paru (misalnya asma), ginjal, hati, darah, neurologis, atau gangguan metabolisme (misalnya diabetes), [4] [5 ] [6] seperti halnya orang-orang yang mengalami gangguan kekebalan akibat kemoterapi, asplenia, pengobatan steroid berkepanjangan, disfungsi limpa, atau infeksi HIV. [6] Penggunaan tembakau saat ini atau di masa lalu juga menempatkan seseorang pada risiko. [29] Peran genetika dalam influenza tidak diteliti dengan baik, [5] tetapi mungkin menjadi faktor kematian influenza. [8]

Influenza biasanya ditandai dengan epidemi musiman dan pandemi sporadis. Sebagian besar beban influenza adalah akibat dari musim flu yang disebabkan oleh IAV dan IBV. Di antara subtipe IAV, H1N1 dan H3N2 saat ini beredar pada manusia dan bertanggung jawab atas influenza musiman. Kasus tidak proporsional terjadi pada anak-anak, tetapi penyebab paling parah adalah di antara orang tua, yang sangat muda, [5] dan immunocompromised. [23] Pada tahun tertentu, virus influenza menginfeksi 5-15% dari populasi global, [19] [37] menyebabkan 3-5 juta kasus penyakit parah setiap tahun [5] [14] dan masing-masing menyumbang 290.000-650.000 kematian tahun karena penyakit pernafasan. [19] [23] [42] 5-10% orang dewasa dan 20-30% anak-anak tertular influenza setiap tahun. [13] Jumlah kasus influenza yang dilaporkan biasanya jauh lebih rendah daripada jumlah kasus sebenarnya. [5] [31]

Selama epidemi musiman, diperkirakan sekitar 80% orang sehat yang menderita batuk atau sakit tenggorokan menderita flu. [5] Sekitar 30-40% orang yang dirawat di rumah sakit karena influenza mengembangkan pneumonia, dan sekitar 5% dari semua kasus pneumonia berat di rumah sakit disebabkan oleh influenza, yang juga merupakan penyebab paling umum ARDS pada orang dewasa. Pada anak-anak, influenza adalah salah satu dari dua penyebab ARDS yang paling umum, yang lainnya adalah virus pernapasan. [9] Sekitar 3-5% anak setiap tahun mengalami otitis media karena influenza. [4] Orang dewasa yang mengalami kegagalan organ akibat influenza dan anak-anak yang memiliki skor PIM dan gagal ginjal akut memiliki angka kematian yang lebih tinggi. [9] Selama influenza musiman, kematian terkonsentrasi pada orang yang sangat muda dan orang tua, sedangkan selama pandemi flu, orang dewasa muda sering terkena pada tingkat yang tinggi. [8]

Di daerah beriklim sedang, jumlah kasus influenza bervariasi dari musim ke musim. Tingkat vitamin D yang lebih rendah, mungkin karena kurang sinar matahari, [26] kelembaban yang lebih rendah, suhu yang lebih rendah, dan perubahan kecil pada protein virus yang disebabkan oleh antigenic drift berkontribusi pada epidemi tahunan yang memuncak selama musim dingin. Di belahan bumi utara, ini dari bulan Oktober sampai Mei (lebih sempit Desember sampai April [8] ), dan di belahan bumi selatan, ini dari Mei sampai Oktober (lebih sempit Juni sampai September [8] ). Oleh karena itu ada dua musim influenza yang berbeda setiap tahun di daerah beriklim sedang, satu di belahan bumi utara dan satu lagi di belahan bumi selatan. [5] [6] [14] Di daerah tropis dan subtropis, musim lebih kompleks dan tampaknya dipengaruhi oleh berbagai faktor iklim seperti suhu minimum, jam sinar matahari, curah hujan maksimum, dan kelembaban tinggi. [5] [43] Oleh karena itu, influenza dapat terjadi sepanjang tahun di wilayah ini. [8] Epidemi influenza di zaman modern memiliki kecenderungan untuk mulai di belahan bumi timur atau selatan, [43] dengan Asia menjadi reservoir utama virus influenza. [8]

IAV dan IBV saling bersirkulasi, sehingga keduanya memiliki pola penularan yang sama. [5] Musiman ICV, bagaimanapun, kurang dipahami. Infeksi ICV paling sering terjadi pada anak-anak di bawah usia 2 tahun, dan pada usia dewasa kebanyakan orang telah terpapar. Rawat inap terkait ICV paling sering terjadi pada anak di bawah usia 3 tahun dan sering disertai dengan koinfeksi dengan virus atau bakteri lain, yang dapat meningkatkan keparahan penyakit. Ketika mempertimbangkan semua rawat inap untuk penyakit pernapasan di antara anak-anak, ICV tampaknya hanya menjelaskan sebagian kecil dari kasus tersebut. Wabah besar infeksi ICV dapat terjadi, sehingga insiden bervariasi secara signifikan. [7]

Wabah influenza yang disebabkan oleh virus influenza baru sering terjadi. [16] Tergantung pada tingkat kekebalan yang sudah ada sebelumnya dalam populasi, virus influenza baru dapat menyebar dengan cepat dan menyebabkan pandemi dengan jutaan kematian. Pandemi ini, berbeda dengan influenza musiman, disebabkan oleh pergeseran antigenik yang melibatkan virus influenza hewan. Sampai saat ini, semua pandemi flu yang diketahui disebabkan oleh IAV, dan mereka mengikuti pola penyebaran yang sama dari titik asal ke seluruh dunia selama beberapa gelombang dalam setahun. [5] [6] [29] Strain pandemi cenderung dikaitkan dengan tingkat pneumonia yang lebih tinggi pada individu yang sehat. [9] Umumnya setelah setiap pandemi influenza, galur pandemi terus beredar sebagai penyebab influenza musiman, menggantikan galur sebelumnya. [5] Dari 1700 hingga 1889, pandemi influenza terjadi sekitar sekali setiap 50-60 tahun. Sejak itu, pandemi terjadi sekitar sekali setiap 10–50 tahun, sehingga mungkin semakin sering dari waktu ke waktu. [43]

Tidak mungkin untuk mengetahui kapan virus influenza pertama kali menginfeksi manusia atau kapan pandemi influenza pertama terjadi. [45] Kemungkinan epidemi influenza pertama terjadi sekitar 6.000 SM di Cina, [46] dan kemungkinan deskripsi influenza ada dalam tulisan Yunani dari abad ke-5 SM. [43] [47] Pada tahun 1173–1174 dan 1387, epidemi terjadi di seluruh Eropa yang diberi nama "influenza". Apakah epidemi ini dan lainnya disebabkan oleh influenza tidak jelas karena tidak ada pola penamaan yang konsisten untuk penyakit pernapasan epidemik pada waktu itu, dan "influenza" tidak sepenuhnya melekat pada penyakit pernapasan sampai berabad-abad kemudian. [48] ​​Influenza mungkin telah dibawa ke Amerika pada awal tahun 1493, ketika penyakit epidemik yang menyerupai influenza membunuh sebagian besar penduduk Antillen. [49] [50]

Catatan meyakinkan pertama dari pandemi influenza dicatat pada tahun 1510 dimulai di Asia Timur sebelum menyebar ke Afrika Utara dan kemudian Eropa. [45] Setelah pandemi, influenza musiman terjadi, dengan pandemi berikutnya pada tahun 1557 dan 1580. [48] Pandemi flu pada tahun 1557 berpotensi pertama kali influenza dikaitkan dengan keguguran dan kematian wanita hamil. [51] Pandemi flu tahun 1580 berasal dari Asia selama musim panas, menyebar ke Afrika, kemudian Eropa, dan akhirnya Amerika. [43] Pada akhir abad ke-16, influenza kemungkinan mulai dipahami sebagai penyakit spesifik yang dapat dikenali dengan bentuk epidemi dan endemik. [48] ​​Pada tahun 1648, ditemukan bahwa kuda juga mengalami influenza. [45]

Data influenza setelah 1700 lebih informatif, sehingga lebih mudah untuk mengidentifikasi pandemi flu setelah titik ini, yang masing-masing secara bertahap meningkatkan pemahaman tentang influenza. [52] Pandemi flu pertama abad ke-18 dimulai pada tahun 1729 di Rusia pada musim semi, menyebar ke seluruh dunia selama tiga tahun dengan gelombang yang berbeda, yang kemudian lebih mematikan. Pandemi flu kedua abad ke-18 terjadi pada 1781-1782, dimulai di Cina pada musim gugur. [43] Dari pandemi ini, influenza dikaitkan dengan wabah penyakit demam yang tiba-tiba. [52] Pandemi flu berikutnya terjadi dari tahun 1830 hingga 1833, dimulai di Cina pada musim dingin. Pandemi ini memiliki tingkat serangan yang tinggi, tetapi tingkat kematiannya rendah. [20] [43]

Sebuah pandemi influenza ringan terjadi dari tahun 1847 hingga 1851 pada saat yang sama dengan pandemi kolera ketiga dan merupakan pandemi flu pertama yang terjadi dengan statistik vital dicatat, sehingga kematian influenza tercatat dengan jelas untuk pertama kalinya. [52] Flu burung yang sangat patogen diakui pada tahun 1878 [52] dan segera dikaitkan dengan penularan ke manusia.[45] Pada saat pandemi tahun 1889, yang mungkin disebabkan oleh strain H2N2, [53] flu telah menjadi penyakit yang mudah dikenali. [45]

Awalnya, agen mikroba yang bertanggung jawab untuk influenza salah diidentifikasi pada tahun 1892 oleh R. F. J. Pfeiffer sebagai spesies bakteri. Haemophilus influenzae, yang mempertahankan "influenza" dalam namanya. [45] [52] Pada tahun-tahun berikutnya, bidang virologi mulai terbentuk karena virus diidentifikasi sebagai penyebab banyak penyakit. Dari tahun 1901 hingga 1903, peneliti Italia dan Austria mampu menunjukkan bahwa flu burung, yang kemudian disebut "wabah unggas", [21] disebabkan oleh agen mikroskopis yang lebih kecil dari bakteri dengan menggunakan filter dengan pori-pori yang terlalu kecil untuk dilewati bakteri. Perbedaan mendasar antara virus dan bakteri, bagaimanapun, belum sepenuhnya dipahami. [52]

Dari tahun 1918 hingga 1920, pandemi flu Spanyol menjadi pandemi influenza yang paling menghancurkan dan salah satu pandemi paling mematikan dalam sejarah. Pandemi, mungkin disebabkan oleh H1N1, kemungkinan dimulai di AS sebelum menyebar ke seluruh dunia oleh tentara selama dan setelah Perang Dunia Pertama. Gelombang awal pada paruh pertama tahun 1918 relatif kecil dan menyerupai pandemi flu masa lalu, tetapi gelombang kedua di akhir tahun itu memiliki tingkat kematian yang jauh lebih tinggi, [43] yang menyebabkan sebagian besar kematian. Gelombang ketiga dengan tingkat kematian yang lebih rendah terjadi di banyak tempat beberapa bulan setelah gelombang kedua. [20] Pada akhir tahun 1920, diperkirakan sekitar sepertiga [8] hingga setengah dari semua orang di dunia telah terinfeksi, dengan puluhan juta kematian, secara tidak proporsional pada orang dewasa muda. [43] Selama pandemi 1918, jalur pernapasan penularan diidentifikasi dengan jelas [20] dan influenza terbukti disebabkan oleh "penyaring filter", bukan bakteri, tetapi masih ada kekurangan kesepakatan tentang penyebab influenza selama dekade berikutnya. dan penelitian tentang influenza menurun. [52] Setelah pandemi, H1N1 beredar pada manusia dalam bentuk musiman [5] hingga pandemi berikutnya. [52]

Pada tahun 1931, Richard Shope menerbitkan tiga makalah yang mengidentifikasi virus sebagai penyebab flu babi, penyakit yang baru dikenal di antara babi yang pertama kali dicirikan selama gelombang kedua pandemi 1918. [51] [52] Penelitian Shope menghidupkan kembali penelitian tentang influenza manusia, dan banyak kemajuan dalam virologi, serologi, imunologi, model hewan percobaan, vaksinologi, dan imunoterapi sejak itu muncul dari penelitian influenza. [52] Hanya dua tahun setelah virus influenza ditemukan, pada tahun 1933, IAV diidentifikasi sebagai agen yang bertanggung jawab atas influenza manusia. [51] [55] Subtipe IAV ditemukan sepanjang tahun 1930-an, [52] dan IBV ditemukan pada tahun 1940. [13]

Selama Perang Dunia Kedua, pemerintah AS bekerja untuk mengembangkan vaksin influenza yang tidak aktif, menghasilkan vaksin influenza pertama yang dilisensikan pada tahun 1945 di Amerika Serikat. [5] ICV ditemukan dua tahun kemudian pada tahun 1947. [13] Pada tahun 1955, flu burung dipastikan disebabkan oleh IAV. [21] Empat pandemi influenza telah terjadi sejak Perang Dunia II, masing-masing lebih ringan daripada pandemi 1918. Yang pertama adalah flu Asia 1957-1958, yang disebabkan oleh strain H2N2 [5] [35] dan dimulai di provinsi Yunnan Cina. Jumlah kematian mungkin melebihi satu juta, kebanyakan di antara yang sangat muda dan sangat tua. [43] Khususnya, pandemi tahun 1957 adalah pandemi flu pertama yang terjadi dengan adanya sistem pengawasan global dan laboratorium yang dapat mempelajari virus influenza baru. [20] Setelah pandemi, H2N2 adalah subtipe IAV yang bertanggung jawab atas influenza musiman. [5] Obat antivirus pertama melawan influenza, amantadine, telah disetujui untuk digunakan pada tahun 1966, dengan obat antivirus tambahan yang digunakan sejak tahun 1990-an. [23]

Pada tahun 1968, H3N2 diperkenalkan ke manusia sebagai hasil dari reassortment antara strain H3N2 unggas dan strain H2N2 yang beredar pada manusia. Strain H3N2 baru pertama kali muncul di Hong Kong dan menyebar ke seluruh dunia, menyebabkan pandemi flu Hong Kong, yang mengakibatkan 500.000–2.000.000 kematian. Ini adalah pandemi pertama yang menyebar secara signifikan melalui perjalanan udara. [19] [20] H2N2 dan H3N2 beredar bersama setelah pandemi sampai tahun 1971 ketika H2N2 berkurang prevalensinya dan sepenuhnya digantikan oleh H3N2. [19] Pada tahun 1977, H1N1 muncul kembali pada manusia, mungkin setelah dilepaskan dari freezer dalam kecelakaan laboratorium, dan menyebabkan pandemi semu. [20] [52] Apakah "pandemi" 1977 layak untuk dimasukkan dalam sejarah alami pandemi flu masih bisa diperdebatkan. [43] Strain H1N1 ini secara antigen mirip dengan strain H1N1 yang beredar sebelum tahun 1957. Sejak 1977, baik H1N1 dan H3N2 telah beredar pada manusia sebagai bagian dari influenza musiman. [5] Pada tahun 1980, sistem klasifikasi saat ini yang digunakan untuk subtipe virus influenza diperkenalkan. [56]

Pada titik tertentu, IBV menyimpang menjadi dua garis keturunan, bernama garis keturunan B/Victoria-like dan B/Yamagata-like, keduanya telah beredar pada manusia sejak tahun 1983. [13] Pada tahun 1996, HPAI H5N1 terdeteksi di Guangdong, Cina [21] dan setahun kemudian muncul unggas di Hong Kong, secara bertahap menyebar ke seluruh dunia dari sana. Sebuah wabah kecil H5N1 pada manusia di Hong Kong terjadi kemudian, [28] dan kasus manusia sporadis telah terjadi sejak tahun 1997, membawa tingkat kematian kasus yang tinggi. [11] [37] Pandemi flu terbaru adalah pandemi flu babi 2009, yang berasal dari Meksiko dan mengakibatkan ratusan ribu kematian. [20] Itu disebabkan oleh strain H1N1 baru yang merupakan reassortment dari virus influenza manusia, babi, dan unggas. [12] [23] Pandemi 2009 memiliki efek menggantikan strain H1N1 sebelumnya yang beredar dengan strain baru tetapi tidak virus influenza lainnya. Akibatnya, garis keturunan H1N1, H3N2, dan kedua IBV telah beredar dalam bentuk musiman sejak pandemi 2009. [5] [20] [21]

Pada tahun 2011, IDV ditemukan pada babi di Oklahoma, AS, dan sapi kemudian diidentifikasi sebagai reservoir utama IDV. [7] [13] Pada tahun yang sama, [37] H7N9 unggas terdeteksi di Cina dan mulai menyebabkan infeksi pada manusia pada tahun 2013, dimulai di Shanghai dan Anhui dan sebagian besar tersisa di Cina. HPAI H7N9 muncul sekitar tahun 2016 dan kadang-kadang menginfeksi manusia secara tidak sengaja. AIV lain jarang menginfeksi manusia sejak 1990-an, termasuk H5N6, H6N1, H7N2-4, H7N7, dan H10N7-8, [11] dan subtipe H HPAI seperti H5N1-3, H5N5-6, dan H5N8 telah mulai menyebar di sebagian besar dunia sejak tahun 2010-an. Pandemi flu di masa depan, yang mungkin disebabkan oleh virus influenza yang berasal dari unggas, [21] dipandang hampir tak terhindarkan, dan meningkatnya globalisasi telah mempermudah penyebaran virus baru, [20] sehingga ada upaya terus-menerus untuk mempersiapkan masa depan pandemi [51] dan meningkatkan pencegahan dan pengobatan influenza. [5]

Etimologi

kata influensa berasal dari kata italia influensa, dari bahasa Latin abad pertengahan flu, aslinya berarti "kunjungan" atau "pengaruh" bintang-bintang. Ini merujuk pada penyebab penyakit, yang pada saat itu dianggap berasal dari beberapa kondisi astrologi yang tidak menguntungkan. Penggunaannya dalam pengertian penyakit pertama kali dibuktikan pada tahun 1504, ketika itu berarti "kunjungan" atau "wabah" penyakit apa pun yang mempengaruhi banyak orang di satu tempat sekaligus. Selama wabah influenza pada tahun 1743 yang dimulai di Italia dan menyebar ke seluruh Eropa, kata tersebut mencapai bahasa Inggris dan pengucapannya di-inggriskan. [57] [58] Nama lain yang telah digunakan untuk influenza termasuk katarak epidemik, la grippe dari Perancis, penyakit berkeringat, dan, terutama ketika mengacu pada strain pandemi 1918, demam spanyol. [59]

Penelitian influenza sangat luas dan mencakup upaya untuk memahami bagaimana virus influenza memasuki inang, hubungan antara virus influenza dan bakteri, bagaimana gejala influenza berkembang, dan apa yang membuat beberapa virus influenza lebih mematikan daripada yang lain. [60] Protein non-struktural yang dikodekan oleh virus influenza secara berkala ditemukan dan fungsinya terus diteliti. [18] Pandemi di masa lalu, dan khususnya pandemi tahun 1918, adalah subjek dari banyak penelitian untuk memahami pandemi flu. [43] Sebagai bagian dari kesiapsiagaan pandemi, Global Influenza Surveillance and Response System adalah jaringan laboratorium global yang memantau transmisi dan epidemiologi influenza. [61] Bidang penelitian tambahan mencakup cara untuk meningkatkan diagnosis, pengobatan, dan pencegahan influenza.

Metode diagnostik yang ada memiliki berbagai keterbatasan ditambah dengan kelebihannya. Misalnya, NAT memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi tetapi tidak praktis di daerah yang kekurangan sumber daya karena memerlukan biaya, kompleksitas, pemeliharaan, dan pelatihan yang tinggi. RIDT portabel berbiaya rendah dapat dengan cepat mendiagnosis influenza tetapi memiliki sensitivitas yang sangat bervariasi dan tidak dapat membuat subtipe IAV. Sebagai akibat dari keterbatasan ini dan lainnya, penelitian metode diagnostik baru berkisar pada menghasilkan metode baru yang hemat biaya, kurang padat karya, dan kurang kompleks daripada metode yang ada sementara juga mampu membedakan spesies influenza dan subtipe IAV. Salah satu pendekatan dalam pengembangan adalah lab-on-a-chips, yang merupakan perangkat diagnostik yang menggunakan berbagai tes diagnostik, seperti RT-PCR dan uji serologis, dalam bentuk microchip. Chip ini memiliki banyak keuntungan potensial, termasuk efisiensi reaksi yang tinggi, konsumsi energi yang rendah, dan limbah yang dihasilkan rendah. [37]

Obat antivirus baru juga sedang dikembangkan karena penghapusan adamantine sebagai obat yang layak dan kekhawatiran atas resistensi oseltamivir. Ini termasuk: NA inhibitor yang dapat disuntikkan secara intravena, seperti formulasi intravena zanamivir favipiravir, yang merupakan inhibitor polimerase yang digunakan untuk melawan beberapa virus RNA pimodivir, yang mencegah pengikatan tutup yang diperlukan selama transkripsi virus dan nitazoxanide, yang menghambat pematangan HA. [5] [8] Mengurangi peradangan berlebih pada saluran pernapasan juga menjadi subjek banyak penelitian karena ini adalah salah satu mekanisme utama patologi influenza. [8] [9] Bentuk terapi lain yang sedang dikembangkan termasuk antibodi monoklonal dan poliklonal yang menargetkan protein virus, plasma konvalesen, pendekatan berbeda untuk memodifikasi respons antivirus inang, [29] [62] dan terapi berbasis sel punca untuk memperbaiki kerusakan paru-paru . [8]

Banyak penelitian tentang LAIV berfokus pada identifikasi urutan genom yang dapat dihapus untuk membuat virus influenza yang tidak berbahaya dalam vaksin yang masih memberikan kekebalan. [18] Variabilitas tinggi dan evolusi cepat antigen virus influenza, bagaimanapun, merupakan hambatan utama dalam mengembangkan vaksin yang efektif. Selain itu, sulit untuk memprediksi strain mana yang akan beredar selama musim flu berikutnya, membuat vaksin flu dalam jumlah yang cukup untuk musim berikutnya sulit, [14] LAIV memiliki kemanjuran yang terbatas, dan vaksinasi tahunan yang berulang berpotensi mengurangi kemanjuran. [5] Untuk alasan ini, vaksin flu "reaktif luas" atau "universal" sedang diteliti yang dapat memberikan perlindungan terhadap banyak atau semua virus influenza. Pendekatan untuk mengembangkan vaksin semacam itu termasuk metode berbasis tangkai HA seperti chimera yang memiliki tangkai yang sama tetapi kepala yang berbeda, metode berbasis kepala HA seperti antigen penetral luas yang dioptimalkan secara komputasi, antibodi anti-idiotipik, dan vaksin untuk memperoleh respons imun terhadap protein virus yang disimpan. [14] [62] vaksin mRNA untuk memberikan perlindungan terhadap influenza juga sedang dalam penelitian. [63]

Burung-burung

Burung air seperti bebek, angsa, burung pantai, dan camar adalah reservoir utama IAV. [11] [12] Pada burung, AIV dapat berupa virus flu burung patogenik rendah (LPAI) yang menghasilkan sedikit atau tanpa gejala atau virus flu burung patogenik tinggi (HPAI) yang menyebabkan penyakit parah. Gejala infeksi HPAI antara lain kurang energi dan nafsu makan, produksi telur menurun, telur bercangkang lunak atau cacat, kepala bengkak, jengger, pial, dan hock, pial, jengger, dan kaki berubah warna menjadi ungu, sekret hidung, batuk, bersin. , inkoordinasi, dan diare. Burung yang terinfeksi virus HPAI juga bisa mati mendadak tanpa tanda-tanda infeksi. [36]

Perbedaan antara LPAI dan HPAI umumnya dapat dibuat berdasarkan seberapa mematikan AIV pada ayam. Pada tingkat genetik, AIV biasanya dapat diidentifikasi sebagai virus HPAI jika memiliki situs pembelahan multibasa dalam protein HA, yang mengandung residu tambahan pada gen HA. [12] [21] Kebanyakan AIV adalah LPAI. Virus HPAI yang terkenal termasuk HPAI H5N1 dan HPAI H7N9. Virus HPAI telah menjadi beban penyakit utama di abad ke-21, yang mengakibatkan kematian sejumlah besar burung. Dalam kasus H7N9, beberapa galur yang bersirkulasi awalnya LPAI tetapi menjadi HPAI dengan mengakuisisi situs pembelahan multibasa HA. Avian H9N2 juga menjadi perhatian karena meskipun merupakan LPAI, ia merupakan donor umum gen untuk H5N1 dan H7N9 selama reassortment. [5]

Burung yang bermigrasi dapat menyebarkan influenza jarak jauh. Contohnya adalah ketika strain H5N1 pada tahun 2005 menginfeksi burung di Danau Qinghai, Cina, yang merupakan tempat persinggahan dan perkembangbiakan banyak burung migran, kemudian menyebarkan virus ke lebih dari 20 negara di Asia, Eropa, dan Timur Tengah. [11] [21] AIV dapat ditularkan dari burung liar ke bebek kampung dan pada gilirannya ke unggas melalui air yang terkontaminasi, aerosol, dan fomites. [5] Oleh karena itu, bebek bertindak sebagai perantara utama antara burung liar dan burung domestik. [21] Penularan ke unggas biasanya terjadi di pertanian halaman belakang dan pasar hewan hidup di mana banyak spesies berinteraksi satu sama lain. Dari sana, AIV dapat menyebar ke peternakan unggas tanpa adanya biosekuriti yang memadai. Di antara unggas, penularan HPAI terjadi melalui aerosol dan kotoran yang terkontaminasi, [5] kandang, pakan, dan hewan mati. [11] Penularan kembali virus HPAI dari unggas ke burung liar telah terjadi dan berimplikasi pada kematian massal dan penyebaran antarbenua. [12]

AIV kadang-kadang menginfeksi manusia melalui aerosol, fomites, dan air yang terkontaminasi. [5] Transmisi arah dari burung liar jarang terjadi. [21] Sebaliknya, sebagian besar penularan melibatkan unggas domestik, terutama ayam, bebek, dan angsa tetapi juga berbagai burung lain seperti ayam mutiara, ayam hutan, burung pegar, dan burung puyuh. [12] Faktor risiko utama untuk infeksi AIV adalah paparan burung di peternakan dan pasar unggas hidup. [11] Biasanya, infeksi AIV memiliki masa inkubasi 3-5 hari tetapi bisa sampai 9 hari. H5N1 dan H7N9 menyebabkan penyakit saluran pernapasan bagian bawah yang parah, sedangkan AIV lain seperti H9N2 menyebabkan penyakit saluran pernapasan bagian atas yang lebih ringan, umumnya dengan konjungtivitis. [5] Transmisi terbatas subtipe unggas H2, H5-7, H9, dan H10 dari satu orang ke orang lain melalui tetesan pernapasan, aerosol, dan fomites telah terjadi, [5] [14] tetapi penularan AIV dari manusia ke manusia terus berlanjut belum terjadi. Sebelum 2013, H5N1 adalah AIV yang paling umum menginfeksi manusia. Sejak itu, H7N9 bertanggung jawab atas sebagian besar kasus manusia. [11]

Influenza pada babi adalah penyakit pernapasan yang mirip dengan influenza pada manusia dan ditemukan di seluruh dunia. Infeksi tanpa gejala sering terjadi. Gejala biasanya muncul 1-3 hari setelah infeksi dan termasuk demam, lesu, anoreksia, penurunan berat badan, sesak napas, batuk, bersin, dan keluarnya cairan dari hidung. Pada induk babi, kehamilan dapat dibatalkan. Komplikasi termasuk infeksi sekunder dan bronkopneumonia yang berpotensi fatal. Babi menjadi menular dalam satu hari infeksi dan biasanya menyebarkan virus selama 7-10 hari, yang dapat menyebar dengan cepat dalam kawanan. Babi biasanya sembuh dari infeksi dalam 3-7 hari setelah gejala muncul. Tindakan pencegahan dan pengendalian termasuk vaksin yang tidak aktif dan pemusnahan ternak yang terinfeksi. Virus influenza yang biasanya bertanggung jawab atas flu babi adalah subtipe IAV H1N1, H1N2, dan H3N2. [64]

Beberapa IAV dapat ditularkan melalui aerosol dari babi ke manusia dan sebaliknya. [5] Selanjutnya, babi, bersama dengan kelelawar dan burung puyuh, [13] dikenal sebagai wadah pencampur virus influenza karena memiliki reseptor asam sialat -2,3 dan -2,6 di saluran pernapasannya. Karena itu, virus flu burung dan mamalia dapat menginfeksi babi. Jika koinfeksi terjadi, maka reassortment dimungkinkan. [12] Sebuah contoh penting dari hal ini adalah reassortment dari babi, unggas, dan virus influenza manusia pada tahun 2009, menghasilkan strain H1N1 baru yang menyebabkan pandemi flu 2009. [12] [23] Peristiwa limpahan dari manusia ke babi, bagaimanapun, tampaknya lebih umum daripada dari babi ke manusia. [12]

Hewan lain

Virus influenza telah ditemukan di banyak hewan lain, termasuk sapi, kuda, anjing, kucing, dan mamalia laut. Hampir semua IAV tampaknya diturunkan dari virus nenek moyang pada burung. Pengecualiannya adalah virus mirip flu kelelawar, yang asal usulnya tidak pasti. Virus kelelawar ini memiliki subtipe HA dan NA H17, H18, N10, dan N11. H17N10 dan H18N11 tidak dapat bergaul kembali dengan IAV lain, tetapi mereka masih dapat bereplikasi pada mamalia lain. [5] AIV terkadang berpindah ke mamalia. Misalnya, pada akhir 2016 hingga awal 2017, strain unggas H7N2 ditemukan menginfeksi kucing di New York. [5]

IAV kuda termasuk H7N7 dan dua garis keturunan [5] dari H3N8. H7N7, bagaimanapun, belum terdeteksi pada kuda sejak akhir 1970-an, [16] sehingga mungkin telah punah pada kuda. [12] H3N8 pada kuda menyebar melalui aerosol dan menyebabkan penyakit pernapasan. [5] Equine H3N8 perferentially mengikat -2,3 asam sialic, sehingga kuda biasanya dianggap sebagai host buntu, tetapi transmisi ke anjing dan unta telah terjadi, meningkatkan kekhawatiran bahwa kuda mungkin pencampuran kapal untuk reassortment. Pada gigi taring, satu-satunya IAV yang beredar adalah H3N8 turunan kuda dan H3N2 turunan unggas. Anjing H3N8 belum diamati untuk bergaul kembali dengan subtipe lainnya. H3N2 memiliki jangkauan inang yang jauh lebih luas dan dapat bergabung kembali dengan H1N1 dan H5N1. Kasus terisolasi H6N1 kemungkinan dari ayam ditemukan menginfeksi anjing, sehingga AIV lain dapat muncul pada gigi taring. [12]

Mamalia lain yang terinfeksi oleh IAV termasuk H7N7 dan H4N5 pada anjing laut, H1N3 pada paus, dan H10N4 dan H3N2 pada cerpelai. [16] Berbagai mutasi telah diidentifikasi yang terkait dengan AIV yang beradaptasi dengan mamalia. Karena protein HA bervariasi di mana asam sialat mereka mengikat, mutasi pada situs pengikatan reseptor HA dapat memungkinkan AIV menginfeksi mamalia. Mutasi lainnya termasuk mutasi yang mempengaruhi asam sialat yang dibelah oleh protein NA dan mutasi pada subunit polimerase PB2 yang meningkatkan toleransi suhu yang lebih rendah di saluran pernapasan mamalia dan meningkatkan perakitan RNP dengan menstabilkan pengikatan NP dan PB2. [12]

IBV terutama ditemukan pada manusia tetapi juga telah terdeteksi pada babi, anjing, kuda, dan anjing laut. [13] Demikian juga, ICV terutama menginfeksi manusia tetapi telah diamati pada babi, anjing, sapi, dan unta dromedaris. [7] [13] IDV menyebabkan penyakit seperti influenza pada babi tetapi dampaknya pada reservoir alaminya, sapi, relatif tidak diketahui. Ini dapat menyebabkan penyakit pernapasan yang menyerupai influenza manusia sendiri, atau mungkin menjadi bagian dari kompleks penyakit pernapasan sapi (BRD) dengan patogen lain selama koinfeksi. BRD merupakan perhatian bagi industri peternakan, sehingga kemungkinan keterlibatan IDV dalam BRD telah mengarah pada penelitian vaksin untuk sapi yang dapat memberikan perlindungan terhadap IDV. [13] [15] Dua garis keturunan antigenik beredar: D/swine/Oklahoma/1334/2011 (D/OK) dan D/bovine/Oklahoma/660/2013 (D/660). [13]


Hasil

Kerusakan memori sel CD8 + T di paru-paru terjadi seiring bertambahnya usia

Kami mengukur frekuensi sel imun yang berbeda yang ada di dalam jaringan paru-paru manusia dari donor organ antara usia 22� tahun. Sediaan sampel paru-paru mengandung >ꁠ% sel hematopoietik (CD45 + ) dan disimpan sebelum Desember 2019 (Gambar  1a). Kami mengamati tidak ada korelasi dalam frekuensi sel B, sel MAIT, sel NK dan sel T CD4 + dan usia donor (Gambar  1b dan ​ andc), c ), meskipun sel MAIT tampaknya mengikuti biphasic naik kemudian turun seiring bertambahnya usia, seperti yang dilaporkan sebelumnya. 6 , 7 Menariknya, proporsi sel CD8 + T paru-paru, yang sebagian besar mengalami antigen (CD45RO + ), menurun pada orang tua, dengan sel-sel ini mewakili

ꀡ% dari total sel di paru-paru donor berusia <ꁐ tahun, tetapi hanya

ਇ,5% dari total sel pada donor >ꁐ tahun (Gambar  1c dan ​ dand). D ). Pengurangan sel CD8 + T memori dengan usia tampaknya paling menonjol di lingkungan paru-paru, karena penilaian frekuensi sel CD8 + T memori dalam darah kohort donor yang tidak cocok menunjukkan bahwa proporsi memori CD8 + T sel tidak berkurang seiring bertambahnya usia (Gambar tambahan 1), yang sejalan dengan penelitian kami sebelumnya yang menunjukkan peningkatan bertahap dalam ukuran kumpulan sel memori CD8 + T‐ yang bersirkulasi dengan usia lanjut. 8 Penilaian kumpulan sel CD8 + T‐ di paru-paru juga mengungkapkan perubahan terkait usia dalam komposisi subset sel T‐, dengan sel T naïve (CD45RA + CD27 + ) menurun dan sel T memori efektor (CD45RA − CD27 − ) meningkat dengan bertambahnya usia (Gambar Tambahan 2). Menariknya, profil fenotipik lebih lanjut dari sel CD8 + T memori paru mengungkapkan bahwa Trm, subset sel T memori, diidentifikasi di sini oleh ekspresi bersama CD69 dan integrin CD103 9 juga menurun seiring bertambahnya usia, dengan Trm mewakili

ꁈ% dari total memori sel CD8 + T pada donor berusia <ꁐ tahun, tetapi hanya

ꀥ% dari total limfosit pada donor >ꁐ tahun (Gambar  1e–g ). Penurunan frekuensi Trm bertepatan dengan peningkatan timbal balik dalam proporsi sel CD69 − CD103 − CD8 + T memori (Gambar  1f dan ​ andg). G ). Kami sebelumnya telah melaporkan frekuensi CD103 + CD69 + CD8 + Trm di kohort lain dari donor organ paru-paru, 9 dan ketika kami menggabungkan data yang diperoleh dari kedua kohort, sehingga meningkatkan ukuran sampel menjadi 14 donor, kami masih melihat korelasi negatif yang signifikan antara usia dan frekuensi Trm (Gambar 3 tambahan, Pearson R = 𢄠.608, *P =਀.021). Dengan demikian, lanskap sel imun di paru-paru manusia berubah seiring bertambahnya usia, mengakibatkan penurunan frekuensi sel CD8 + T memori yang berada di jaringan.

Pembusukan terkait usia sel CD8 + T memori paru-paru. (A) Proporsi sel CD45+ dan CD45 − di paru-paru pendonor. Batang mewakili donor individu, dan simbol menunjukkan usia donor. (B) Strategi gating representatif untuk mengidentifikasi himpunan bagian sel imun. (C) Frekuensi sel B (CD19 + CD3 − ), CD3 + sel T (CD3 + CD19 − ), monosit (CD3 − CD19 − CD56 − CD14+ ), γδ Sel T (CD3 + CD161 − V㬗.2 − γδTCR + ), sel NK (CD3 − CD19 − CD56 + ), sel CD4 + T (CD3 + CD161 &# x02212 γδTCR − CD4 + CD8 − ), sel MAIT (CD3 + CD161 + V㬗.2 + ) dan sel CD8 + T (CD3 + CD161 − γδTCR ' x02212 CD4 − CD8 + ) dari total sel di paru-paru diplot terhadap usia (tahun). (D) Frekuensi CD45RO + CD8 + memori CD8 + sel T sel di paru-paru diplot terhadap usia (tahun). (e) Profil flow cytometry yang menggambarkan tingkat ekspresi CD103 dan CD69 pada sel memori CD8 + T (CD45RO + CD8 + CD3 + ) diisolasi dari paru-paru manusia. (F) Frekuensi CD8 + Trm (CD3 + CD45RO + CD8 + CD103 + CD69 + ) dari total memori sel CD8 + T diplot terhadap usia (tahun). (G) Proporsi sel CD8 +  T memori (CD3 + CD45RO + CD8 + ) diisolasi dari paru-paru yang mengekspresikan CD103 dan CD69. Batang mewakili donor individu. Simbol menunjukkan usia pendonor (tahun). Di dalam C, D dan F, simbol mewakili donor individu, dan garis mewakili korelasi Pearson. *P <਀.05 **P <਀.01.

Peningkatan regulasi penanda aktivasi pada sel T di paru-paru setelah terpapar virus influenza menurun seiring bertambahnya usia

Kami selanjutnya menyelidiki apakah perubahan terkait usia dalam lanskap sel imun paru berdampak pada kualitas respons imun yang meningkat setelah terpapar virus influenza. Untuk melakukan ini, kami menginfeksi suspensi sel tunggal dari seluruh jaringan paru-paru dengan virus influenza (H3N2, X31) pada multiplisitas infeksi (moi) 1, dan 24 jam kemudian mengukur tingkat penanda ekspresi yang menunjukkan aktivasi sel imun, termasuk CD38, HLA𠄍R, CD27, PD𠄁 dan CD69, baik pada sel bawaan (sel MAIT dan sel T γδ) dan konvensional (CD4 dan CD8). Kami membatasi analisis kami di sini pada kompartemen sel T‐ karena sel-sel inilah yang paling terpengaruh oleh usia donor (lihat Gambar  1). Infeksi virus influenza pada jaringan paru-paru manusia menyebabkan peningkatan regulasi ekspresi HLA𠄍R dan CD69 pada semua subset sel T‐ yang diprofilkan, meskipun dengan efisiensi yang bervariasi, dan peningkatan ekspresi CD38 pada sel T γδ dan sel T CD8 + (Gambar  2a𠄾 ). Menariknya, ketika membuat profil kumpulan sel memori CD8 + T‐, kami mengamati bahwa tingkat peningkatan regulasi CD69 dan HLA𠄍R berkorelasi negatif dengan usia donor (Gambar  2e ). Kami memeriksa proporsi sel paru-paru yang terinfeksi virus influenza, seperti yang dinilai dengan pewarnaan intraseluler untuk nukleoprotein virus (NP), untuk mengesampingkan bahwa perbedaan yang diamati dalam aktivasi sel T di seluruh kelompok usia adalah konsekuensi dari variasi infeksi. efisiensi. Kami menemukan bahwa 1𠄵% sel paru-paru bernoda positif untuk virus influenza NP, dan yang terpenting, tingkat infeksi tidak dipengaruhi oleh usia donor (Gambar Tambahan 4). Jadi, selain penurunan terkait usia dalam frekuensi sel CD8 + T memori paru-paru, kami juga menemukan bahwa dengan usia lanjut, sel T CD8 + memori massal yang ada di paru-paru mengalami lebih sedikit aktivasi setelah paparan virus influenza.

Peningkatan regulasi penanda aktivasi pada sel T bawaan dan konvensional di paru-paru setelah terpapar virus influenza menurun seiring bertambahnya usia. (a𠄾) Sel paru terinfeksi virus influenza (X31) pada moi 1, dan ekspresi HLA𠄍R, CD27, CD38, CD69 dan PD𠄁 pada sel CD4 + T memori, sel T memori CD8 +, γδ T sel dan sel MAIT diukur 24 jam kemudian. (A) Histogram representatif menunjukkan tingkat ekspresi penanda aktivasi pasca pajanan virus influenza pada subset sel imun spesifik. Histogram abu-abu menunjukkan ekspresi pada sel dari kultur yang tidak terinfeksi. (b𠄾) Lipat perubahan intensitas fluoresensi rata-rata (MFI) dari CD27, CD69, HLA𠄍R, CD38 dan PD𠄁 pada (B) sel MAIT, (C) γδ sel T, (D) memori CD4 + sel T dan (e) memori Sel CD8 + T hadir dalam jaringan paru yang terinfeksi virus influenza relatif terhadap ekspresi pada sel dalam kultur kontrol yang tidak terinfeksi (Nil) yang diplot terhadap usia (tahun). Simbol mewakili donor individu, dan garis mewakili korelasi Pearson. *P <਀.05.

Paparan sel paru-paru terhadap virus influenza memicu respons inflamasi awal yang menurun seiring bertambahnya usia

Untuk menentukan apakah perubahan terkait usia dalam lanskap sel kekebalan di paru-paru berdampak pada profil inflamasi setelah terpapar virus influenza, suspensi sel tunggal dari seluruh jaringan paru-paru terinfeksi in vitro dengan virus influenza tikus yang diadaptasi (H3N2, X31) pada moi 1 dan 24, dan 48 jam kemudian, tingkat panel sitokin dalam supernatan diukur. Beberapa sitokin pro inflamasi termasuk TNF, IL𠄆, IFN‐㮱, IFN‐β, IL�, IL𠄈 dan CXCL10 diinduksi setelah terpapar virus influenza, dan jumlah yang dilepaskan tampaknya tidak dipengaruhi oleh usia. dari donor (Gambar  3a ). Sementara infeksi virus influenza juga menyebabkan produksi GM𠄌SF, IFNγ dan IFNα, jumlah sitokin yang dihasilkan pada 24 dan 48 h pascainfeksi berkorelasi negatif dengan usia donor (Gambar  3a ) . Selanjutnya, kami menguji apakah infeksi dengan jenis virus influenza manusia juga memicu profil inflamasi yang serupa. Untuk melakukan ini, suspensi sel tunggal dari seluruh jaringan paru-paru terinfeksi in vitro pada moi 1 dengan A/Sydney/203/2000 (H3N2) atau A/Tasmania/2004/2009 (H1N1pdm09) dan 24 dan 48 h kemudian, tingkat infeksi, diukur dengan pewarnaan NP intraseluler, dan adanya GM𠄌SF, IFNγ dan IFN㬒 di supernatan dinilai. Serupa dengan hasil kami sebelumnya, kami tidak mengamati dampak terkait usia pada kemampuan virus influenza manusia untuk menginfeksi jaringan paru-paru, dengan 2,6�% sel paru-paru menodai NP + setelah infeksi A/Sydney/203/2000 dan 1,8𠄶,2% sel paru-paru menodai NP + setelah infeksi A/Tasmania/2004/2009 (Gambar tambahan 5a). Sejalan dengan pengamatan kami setelah infeksi jaringan paru-paru manusia dengan virus X31 yang diadaptasi dari tikus, kami sekali lagi mengamati bahwa donor tua menghasilkan lebih sedikit IFN㬒, GM𠄌SF, dan IFNγ setelah infeksi dengan isolat influenza manusia (Gambar Tambahan 5b&# x02013e). Untuk mendapatkan wawasan tentang sumber seluler sitokin ini, kami mengulangi percobaan dan kali ini menambahkan brefeldin A ke kultur untuk menjebak sitokin secara intraseluler dan membuat profil berbagai sel imun termasuk sel CD8 + T, sel CD4 + T, sel MAIT, sel NK dan γδ sel T pada 18 h pasca‐infeksi untuk produksi IFNγ dan GM𠄌SF. Tingkat GM𠄌SF yang dapat diabaikan terdeteksi di semua sel imun yang diprofilkan yang menunjukkan bahwa tipe sel lain yang tidak diprofilkan dalam pengujian ini kemungkinan merupakan sumber sitokin inflamasi ini (Gambar  3b). Penilaian produksi IFNγ mengungkapkan bahwa sel T CD8 + memori adalah sumber utama dan konsisten dengan temuan kami sebelumnya, proporsi sel T memori CD8 + yang membuat IFNγ dalam menanggapi infeksi virus influenza berkurang seiring bertambahnya usia (Gambar  3b dan C ). Secara kolektif, hasil ini menunjukkan bahwa setelah infeksi virus influenza, jaringan paru-paru dari donor tua menghasilkan lebih sedikit IFNα, GM𠄌SF dan IFNγ, yang terakhir mungkin disebabkan oleh pengurangan IFNγ‐memproduksi sel CD8 + T memori.

Paparan sel paru-paru terhadap virus influenza memicu respons inflamasi awal yang menurun seiring bertambahnya usia. (A) Sel paru-paru terinfeksi virus influenza (X31) pada moi 1, dan tingkat panel sitokin inflamasi yang dilepaskan ke supernatan pada 24 dan 48 jam diukur menggunakan susunan manik-manik sitometrik. Grafik menggambarkan jumlah (pg mL 𠄱 ) dari sitokin inflamasi yang diplot terhadap usia (tahun). Simbol mewakili donor individu, dan garis putus-putus mewakili batas deteksi (R = Korelasi Pearson’s). (b, c) Sel paru terinfeksi virus influenza (X31) pada moi 1 dengan adanya brefeldin A, dan persentase sel imun berbeda yang menghasilkan IFNγ dan GM𠄌SF intraseluler diukur 18 h kemudian. (B) Pewarnaan profil aliran sitometri representatif untuk GM𠄌SF dan IFNγ pada himpunan bagian sel imun dengan atau tanpa infeksi virus (Nil). (C) Grafik menggambarkan proporsi IFNγ‐memproduksi sel CD8 + T memori dengan atau tanpa infeksi virus (Nil) yang diplot terhadap usia (tahun). Simbol mewakili donor individu, dan garis mewakili korelasi Pearson. *P <਀.05 **P <਀.01 ***P <਀.001.

Pembusukan sel T memori residen virus influenza ‐jaringan spesifik‐ terjadi seiring bertambahnya usia

Pengurangan aktivasi dan produksi IFNγ oleh sel CD8 + T memori di paru-paru donor tua setelah terpapar virus influenza dapat dijelaskan dengan hilangnya sel CD8 + T memori reaktif virus influenza di jaringan ini. Untuk menyelidiki ini lebih lanjut, kami mengukur frekuensi sel CD8 + T memori spesifik influenza di paru-paru donor menggunakan panel kompleks tetramerik peptida HLA dan menghitung sel spesifik virus influenza dengan flow cytometry. Dalam kohort kami, kami mengidentifikasi 7 donor dengan tipe HLA yang tersedia tetramer HLA dengan epitop imunodominan influenza. Ini termasuk donor yang HLA�, HLA� dan HLA�. 10 Proporsi sel CD8 + T spesifik influenza (tetramer positif) dari total kumpulan sel CD8 + T‐ memori di seluruh donor berkisar antara 0,4% hingga 8,6%, dan serupa dengan penelitian kami yang dilaporkan sebelumnya, 9 , 11 kami mengamati tidak ada korelasi antara ukuran kumpulan sel CD8 + T‐ memori spesifik influenza paru paru dan usia donor (Gambar  4a dan b ). Data ini menunjukkan bahwa perbedaan dalam memori aktivasi sel CD8 + T‐ yang diamati pada donor lanjut usia setelah terpapar virus influenza bukan hanya karena pengurangan sel T memori CD8 + spesifik virus influenza. Menariknya, sementara keseluruhan frekuensi sel T CD8 + memori paru spesifik influenza tidak dipengaruhi oleh usia donor, pemeriksaan lebih lanjut dari kumpulan sel T memori spesifik virus ini mengungkapkan perubahan terkait usia dalam komposisi subset sel T memori. Konsisten dengan perubahan yang kami amati dalam kompartemen sel CD8 + T‐ memori massal, kami menemukan proporsi sel CD103 + CD69 + CD8 + Trm spesifik influenza menurun seiring bertambahnya usia (Gambar  4c ) dan ini bertepatan dengan peningkatan timbal balik dalam proporsi CD69 − CD103 − memori CD8 + sel T (Gambar  4d dan e ). Hasil ini menyoroti kompartemen sel memori lokal CD8 + T‐ di paru-paru menurun seiring bertambahnya usia, dan ini mungkin, sebagian, berdampak pada ukuran dan kualitas respons inflamasi awal yang ditimbulkan setelah paparan virus.

Pembusukan CD8 + Trm spesifik virus influenza terjadi seiring bertambahnya usia. (A) Pewarnaan sitometri aliran representatif menilai ekspresi CD103 dan CD69 pada HLA�‐M158–sel CD8 + T spesifik diisolasi dari jaringan paru-paru dari dua donor. (B) Persentase tetramer influenza + CD8 + sel T dari total memori CD8 + T�ll pool (CD3 + CD8 + CD45RO + ) di paru-paru donor diplot terhadap usia (tahun). (c𠄾) Frekuensi total memori sel CD8 + T dan tetramer influenza + sel memori CD8 + T yang: (C) CD103 + CD69 + Trm, (D) CD103 − CD69 − dan (e) CD103 − CD69 + diplot terhadap usia (tahun). Simbol mewakili donor individu, dan garis mewakili korelasi Pearson. *P <਀.05 **P <਀.01 ***P <਀.001.

Sel T di paru-paru gagal meningkatkan regulasi penanda aktivasi setelah terpapar SARS𠄌oV𠄂

Kami selanjutnya menyelidiki bagaimana sel-sel kekebalan di paru-paru bereaksi setelah terpapar SARS𠄌oV𠄂, patogen pernapasan lain yang menyebabkan penyakit parah pada orang tua. Karena semua jaringan paru-paru disimpan sebelum munculnya SARS𠄌oV𠄂, semua donor secara imunologis akan naïve. Suspensi sel tunggal dari seluruh jaringan paru-paru terinfeksi SARS𠄌oV𠄂 pada moi 1, dan 24 dan 48 h kemudian, status aktivasi sel T bawaan (atau tidak konvensional) dan konvensional diukur dengan menilai ekspresi HLA𠄍R, CD38, CD27, PD𠄁 dan CD69. Secara paralel, sebagai kontrol positif, kami juga menginfeksi sel dengan virus influenza. Pada infeksi 24 h pasca‐SARS𠄌oV𠄂, terlepas dari usia donor, kami tidak mengamati peningkatan regulasi penanda aktivasi apa pun pada subset sel T‐ mana pun yang diprofilkan (data tidak ditampilkan), sebuah fenotipe yang dipertahankan pada 48 h infeksi pasca‐SARS𠄌oV𠄂 (Gambar  5a𠄽 ). Sebaliknya, dan konsisten dengan eksperimen 24 jam sebelumnya, infeksi jaringan paru-paru dengan virus influenza selama 48 jam memicu aktivasi sel T bawaan dan konvensional yang diukur dengan peningkatan regulasi ekspresi HLA dan CD69, dan peningkatan regulasi Ekspresi CD38 pada sel T γδ dan sel CD8 + T (Gambar  5a𠄽 ).Ketidakmampuan infeksi SARS𠄌oV𠄂 untuk memicu aktivasi sel imun bukan karena virus tidak mampu menginfeksi sel paru-paru ini karena penilaian RNA virus oleh RT‐qPCR pada 1, 24 dan 48 h pascainfeksi mengkonfirmasi adanya peningkatan tingkat virus pada semua sampel yang terinfeksi (Gambar  5e–g ). Selain itu, menggunakan protein dimer SARS𠄌oV𠄂 RBD𠄂 rekombinan, bertanda fluoresensi untuk mengidentifikasi enzim pengubah angiotensin𠄂 (ACE2), protein transmembran yang berfungsi sebagai reseptor untuk masuknya SARS𠄌oV𠄂 ke dalam sel inang, kami menunjukkan bahwa sel CD14 + di paru-paru manusia dapat mengikat dimer RBD‐ dan tingkat perlekatan tampaknya tidak dipengaruhi oleh usia donor (Gambar Tambahan 6). Untuk menilai apakah infeksi SARS𠄌oV𠄂 pada jaringan paru-paru memicu pelepasan molekul pro‐peradangan, tingkat panel sitokin yang dilepaskan ke dalam supernatan diukur. Yang menarik, sementara infeksi virus influenza memicu produksi interferon tipe I, II dan III, infeksi SARS𠄌oV𠄂 tidak memicu produksi interferon ini (Gambar  6 ). Secara kolektif, hasil ini menunjukkan bahwa terlepas dari usia donor, paparan sel paru-paru manusia terhadap SARS𠄌oV𠄂 tidak memicu aktivasi sel imun lokal dan tidak menghasilkan induksi respons interferon awal.

Sel T bawaan dan konvensional di paru-paru gagal meningkatkan regulasi penanda aktivasi setelah terpapar SARS𠄌oV𠄂. (a𠄽) Sel dari seluruh jaringan paru terinfeksi dengan virus influenza (X31) atau SARS𠄌oV𠄂 pada moi dari 1, dan ekspresi HLA𠄍R, CD69, CD38, CD27 dan PD𠄁 pada sel MAIT, sel memori CD4 + T , sel T CD8 + memori dan sel T γδ diukur 48 h kemudian. Lipat perubahan dalam LKM HLA𠄍R, CD69, CD38, CD27 dan PD𠄁 pada (A) memori CD8 + sel T (B) memori CD4 + sel T (C) γδ sel T dan (D) Sel MAIT dalam jaringan paru yang terinfeksi virus relatif terhadap ekspresi pada sel dari kultur kontrol yang tidak terinfeksi diplot terhadap usia (tahun). Simbol mewakili donor individu, dan garis mewakili korelasi Pearson. Garis putus-putus pada 1 menunjukkan tidak ada perubahan ekspresi penanda pascainfeksi. (misalnya&02013g) Sel-sel dari seluruh jaringan paru-paru terinfeksi SARS𠄌oV𠄂 pada moi dari 1 atau tiruan yang terinfeksi, dan pada 1, 24 dan 48 h kemudian, jumlah RNA virus diukur dengan RT‐qPCR. Setiap grafik menggambarkan rata-rata (dua ulangan teknis), dikumpulkan dari dua percobaan jumlah RNA virus (ng μL 𠄱 ) per donor yang diplot terhadap (e) waktu atau (f, g) umur (tahun). *P <਀.05.

Infeksi sel paru-paru dengan SARS𠄌oV𠄂 gagal membangkitkan respons interferon awal. Sel-sel dari jaringan paru-paru terinfeksi virus influenza (X31) atau SARS𠄌oV𠄂 pada moi dari 1. dan tingkat IFNα, IFNγ dan IFN㮱 dilepaskan ke supernatan pada 24 dan 48 h diukur menggunakan array manik-manik sitometrik. Grafik menggambarkan jumlah sitokin inflamasi. Simbol mewakili masing-masing donatur (dua‐way ANOVA, perbandingan ganda Sidak). Garis putus-putus adalah batas deteksi pada 2 pg mL 𠄱 . *P <਀.05 ****P < 0,0001.


Virus Influenza (Flu)

Hampir setiap orang pernah mengalami demam, nyeri, dan gejala flu musiman lainnya yang menimpa 5 – 20 persen orang Amerika setiap tahun. Meskipun epidemi flu tahunan ini dapat berakibat fatal pada beberapa orang, seperti orang tua, anak kecil, dan orang-orang dengan kondisi kesehatan tertentu yang mendasarinya, flu umumnya bukan penyakit yang mengancam jiwa pada individu yang sehat.

Flu, atau influenza, adalah penyakit pernapasan menular yang menyebar dari orang ke orang melalui udara melalui batuk atau bersin atau melalui kontak dengan permukaan yang terinfeksi. Ini disebabkan oleh sekelompok virus yang terus berubah yang disebut virus influenza.

Virus influenza berubah dengan mudah dan sering, tidak dapat diprediksi, dan dapat mematikan. Selalu menjadi perhatian besar ketika virus flu baru muncul, karena populasi umum tidak memiliki kekebalan dan hampir semua orang rentan terhadap infeksi dan penyakit.

Setiap beberapa dekade atau lebih, versi baru virus influenza muncul dalam populasi manusia yang menyebabkan wabah penyakit global serius yang disebut pandemi. Pandemi dikaitkan dengan penyakit yang meluas - dan terkadang kematian - bahkan pada orang yang sehat. Wabah ini juga dapat menyebabkan gangguan sosial dan kerugian ekonomi.

Sekitar satu dekade yang lalu, para ilmuwan dan pejabat kesehatan masyarakat khawatir bahwa kita mungkin berada di ambang pandemi yang disebabkan oleh apa yang disebut flu burung atau flu H5N1 yang mulai beredar di antara unggas, bebek, dan angsa di Asia dan menyebar ke Eropa dan Afrika. . Sampai saat ini, virus flu burung belum memiliki kemampuan untuk menyebar dengan mudah dari orang ke orang – langkah yang diperlukan agar virus dapat menyebabkan pandemi.

Pada musim semi 2009, virus influenza yang berbeda - yang belum pernah terlihat sebelumnya - tiba-tiba muncul. Virus baru, yang biasa disebut flu babi, diberi nama influenza A (H1N1). Berbeda dengan flu burung H5N1, flu babi H1N1 mampu menular dengan mudah dari orang ke orang. Untungnya, bagaimanapun, H1N1 jauh lebih mematikan daripada virus H5N1. Hanya dalam beberapa minggu setelah muncul di Amerika Utara, virus H1N1 baru menyebar ke seluruh dunia. Sebagai akibat dari penyebaran global H1N1, pandemi pertama abad ke-21 diumumkan pada bulan Juni 2009.

Meski pandemi H1N1 2009 ternyata tidak mematikan seperti yang ditakutkan pada awalnya, virus flu pandemik berikutnya bisa muncul kapan saja, dan kita harus tetap waspada. Semoga pengetahuan yang diperoleh dalam menanggapi wabah H5N1 dan H1N1 2009, dan penelitian lanjutan untuk lebih memahami virus influenza, serta perbaikan dalam pengembangan vaksin dan obat, akan memungkinkan kita untuk meminimalkan dampak wabah influenza di masa depan.

Berbagai Jenis Virus Influenza

Ada tiga jenis virus influenza – A, B, dan C. Virus tipe A menginfeksi manusia dan beberapa jenis hewan, termasuk burung, babi, dan kuda. Influenza tipe B biasanya hanya ditemukan pada manusia, dan tipe C kebanyakan ditemukan pada manusia, tetapi juga ditemukan pada babi dan anjing.

Pandemi influenza disebabkan oleh virus tipe A, dan oleh karena itu ini adalah jenis virus influenza yang paling ditakuti baik tipe B maupun C tidak menyebabkan pandemi.

Influenza tipe A diklasifikasikan ke dalam subtipe tergantung pada versi mana dari dua protein berbeda yang ada di permukaan virus. Protein ini disebut hemagglutinin (HA) dan neuraminidase (NA). Ada 17 versi HA yang berbeda dan 10 versi NA yang berbeda. Jadi, misalnya, virus dengan protein HA versi 1 dan protein NA versi 2 akan disebut influenza A subtipe H1N2 (disingkat A H1N2).

Subtipe influenza A diklasifikasikan lebih lanjut ke dalam galur, dan nama galur virus mencakup tempat di mana galur itu pertama kali ditemukan dan tahun penemuannya. Oleh karena itu, galur H1N1 yang diisolasi di California pada tahun 2009 disebut sebagai A/California/07/2009 (H1N1).

Meskipun banyak kombinasi yang berbeda dari protein HA dan NA yang mungkin, virus dengan hanya sedikit kemungkinan kombinasi beredar melalui populasi manusia pada waktu tertentu. Saat ini, subtipe H1N1 dan H3N2 beredar luas pada manusia. Kombinasi lain beredar pada hewan, seperti virus H5N1 yang ditemukan pada burung. Subtipe yang ada dalam populasi berubah dari waktu ke waktu. Misalnya, subtipe H2N2, yang menginfeksi manusia antara tahun 1957 dan 1968, tidak lagi ditemukan pada manusia.

Terbuat dari Apa Virus Influenza?

Virus influenza memiliki bentuk bulat (walaupun bisa memanjang atau bentuknya tidak beraturan) dan memiliki lapisan paku di bagian luar.

Ada dua jenis paku yang berbeda, masing-masing terbuat dari protein yang berbeda – satu adalah protein hemaglutinin (HA) dan yang lainnya adalah protein neuraminidase (NA).

Protein HA memungkinkan virus untuk menempel pada sel, sehingga dapat masuk ke dalam sel inang dan memulai proses infeksi (semua virus perlu memasuki sel untuk membuat lebih banyak salinan dari dirinya sendiri).

Protein NA diperlukan virus untuk keluar dari sel inang, sehingga virus baru yang dibuat di dalam sel inang dapat terus menginfeksi lebih banyak sel. Karena protein ini ada di permukaan virus, mereka “terlihat” oleh sistem kekebalan manusia.

Di dalam lapisan paku, ada delapan bagian, atau segmen, RNA yang berisi informasi genetik untuk membuat salinan baru virus. Masing-masing segmen ini berisi instruksi untuk membuat satu atau lebih protein virus. Jadi misalnya, segmen 4 berisi instruksi untuk membuat protein HA, dan segmen 6 berisi instruksi untuk membuat protein NA (segmen diberi nomor dalam urutan ukuran, dengan 1 menjadi yang terbesar).

Ketika virus baru dibuat di dalam sel inang, kedelapan segmen harus dirakit menjadi partikel virus baru, sehingga setiap virus memiliki set instruksi lengkap untuk membuat virus baru. Bahaya terjadi ketika ada dua subtipe influenza A yang berbeda di dalam sel yang sama, dan segmen-segmen tersebut bercampur untuk menciptakan virus baru.

Bagaimana Virus Influenza Berubah

Virus influenza adalah salah satu virus yang paling mudah berubah. Ada dua cara perubahan virus influenza – ini disebut drift dan shift.

Drifting, atau antigenic drift, adalah perubahan bertahap dan berkelanjutan yang terjadi ketika virus membuat “kesalahan” kecil saat menyalin informasi genetiknya. Ini dapat menghasilkan sedikit perbedaan dalam protein HA atau NA. Meskipun perubahannya mungkin kecil, perubahan itu mungkin cukup signifikan sehingga sistem kekebalan manusia tidak lagi mengenali dan bertahan melawan protein yang diubah. Inilah sebabnya mengapa Anda bisa berulang kali terkena flu dan mengapa vaksin flu harus diberikan setiap tahun untuk memerangi jenis virus yang beredar saat ini.

Pergeseran, atau pergeseran antigenik, adalah perubahan besar yang tiba-tiba pada virus, yang menghasilkan kombinasi baru protein HA dan NA. Subtipe virus influenza baru ini belum terlihat pada manusia (atau setidaknya tidak untuk waktu yang sangat lama), dan karena mereka sangat berbeda dari virus influenza yang ada, orang hanya memiliki sedikit perlindungan terhadapnya. Ketika ini terjadi, dan subtipe yang baru dibuat dapat ditularkan dengan mudah dari satu orang ke orang lain, sebuah pandemi dapat terjadi.

Pergeseran virus dapat terjadi ketika seseorang atau hewan terinfeksi dengan dua subtipe influenza yang berbeda. Ambil kasus, misalnya, di mana ada dua subtipe influenza berbeda yang bersirkulasi pada saat yang sama, satu pada manusia dan satu pada bebek. Subtipe manusia dapat menginfeksi manusia dan babi, tetapi tidak pada bebek, sedangkan subtipe bebek dapat menginfeksi bebek dan babi, tetapi tidak dapat menginfeksi manusia. Ketika babi terinfeksi dengan subtipe influenza manusia dan bebek pada saat yang bersamaan, segmen dari kedua virus tersebut diacak atau disusun ulang. di dalam sel babi yang terinfeksi. Akibatnya, partikel virus manusia dapat berkumpul yang berisi segmen HA bebek alih-alih segmen HA manusia. Subtipe virus baru telah dibuat. Subtipe baru ini dapat menginfeksi manusia, tetapi karena memiliki protein HA versi bebek yang baru, sistem kekebalan manusia tidak akan mampu mempertahankan orang yang terinfeksi terhadap subtipe virus baru. Virus dapat terus berubah untuk memungkinkannya menyebar lebih mudah di inang barunya, dan penyakit serta kematian yang meluas dapat terjadi.

Pergeseran virus juga dapat terjadi ketika strain unggas beradaptasi dengan manusia, sehingga virus unggas mudah menular dari orang ke orang. Dalam hal ini, galur unggas melompat langsung dari burung ke manusia, tanpa pencampuran atau penyusunan ulang materi genetik galur influenza dari spesies yang berbeda.

Epidemi dan Pandemi Influenza

Epidemi influenza, juga dikenal sebagai flu musiman, terjadi setiap tahun dan merupakan infeksi baru yang paling umum di antara manusia. Epidemi ini memiliki dampak medis yang besar, tetapi umumnya tidak fatal kecuali pada kelompok tertentu seperti orang tua.

Pandemi, di sisi lain, terjadi rata-rata sekali setiap beberapa dekade. Mereka terjadi ketika subtipe baru influenza A muncul yang tidak pernah beredar di populasi manusia atau sudah lama tidak beredar (sehingga kebanyakan orang tidak memiliki kekebalan terhadap virus). Subtipe baru sering menyebabkan penyakit serius dan kematian, bahkan di antara individu yang sehat, dan dapat menyebar dengan mudah melalui populasi manusia.

Ada tiga pandemi influenza di abad ke-20 – flu “Spanyol” tahun 1918-19, flu “Asia” tahun 1957-58, dan flu “Hong Kong” tahun 1968-69. Flu tahun 1918, yang disebabkan oleh jenis H1N1, sejauh ini adalah yang paling mematikan. Lebih dari 500.000 orang meninggal di Amerika Serikat akibat flu Spanyol, dan hingga 50 juta orang mungkin telah meninggal di seluruh dunia. Hampir setengah dari kematian itu terjadi di antara orang muda yang sehat. Pandemi tahun 1957 disebabkan oleh jenis virus influenza H2N2 baru yang menyebabkan kematian dua juta orang, sedangkan pandemi tahun 1968 disebabkan oleh jenis virus H3N2 yang menewaskan satu juta orang.

Satu pandemi telah terjadi sejauh ini di abad ke-21. Ini karena virus H1N1 asal babi baru yang muncul pada tahun 2009.

WHO menetapkan sistem peringatan pandemi enam fase pada tahun 2005 sebagai tanggapan terhadap potensi ancaman virus flu burung H5N1. Sistem peringatan didasarkan pada penyebaran geografis virus, belum tentu tingkat keparahan penyakit yang disebabkan oleh virus. Meskipun penyakit mungkin "sedang" dalam tingkat keparahan, selama wabah yang meluas, deklarasi pandemi bermanfaat karena mempercepat produksi vaksin dan mendorong pemerintah untuk mengambil tindakan ekstra untuk menahan virus. Larangan perjalanan dan perdagangan dapat diterapkan dalam beberapa kasus, meskipun jika penyakitnya sudah menyebar luas, ini mungkin tidak dianggap efektif.

Sebelum munculnya virus H1N1 2009, tingkat siaga berada di Fase 3 berdasarkan peredaran virus H5N1. Pada tanggal 27 April 2009, setelah virus flu H1N1 diketahui menular dari orang ke orang di Meksiko, tingkat kewaspadaan dinaikkan menjadi Fase 4. Dua hari kemudian, pada tanggal 29 April, WHO kembali meningkatkan tingkat kewaspadaan, kali ini. ke Fase 5, mencerminkan transmisi berkelanjutan dari virus novel H1N1 di Amerika Serikat. Karena H1N1 terus menyebar ke seluruh dunia dan menginfeksi orang di lebih dari 70 negara, WHO meningkatkan kewaspadaan ke Fase 6 – tingkat tertinggi – pada 11 Juni 2009. Selama beberapa bulan berikutnya, H1N1 menyebar ke lebih dari 200 negara dan wilayah di seluruh dunia. Peringatan Fase 6 dari pandemi H1N1 2009 dinyatakan oleh WHO telah berakhir pada 10 Agustus 2010.

Flu burung

Influenza secara alami menginfeksi burung liar di seluruh dunia, meskipun biasanya tidak menjadi sakit. Namun, virus ini sangat menular dan dapat menjadi masalah ketika virus tersebut ditularkan ke unggas peliharaan, seperti ayam, bebek, atau kalkun, karena unggas peliharaan dapat mati karena penyakit dan kematian akibat influenza.

Manusia pada umumnya tidak terinfeksi flu burung. Itulah sebabnya berita tentang manusia tertular flu burung saat wabah flu burung pada unggas pada tahun 1997 di Hong Kong mengkhawatirkan. Ini menunjukkan bahwa virus telah berubah untuk memungkinkannya menginfeksi manusia secara langsung. Virus yang menyebabkan wabah khusus ini adalah influenza A subtipe H5N1.

Sejak tahun 1997, infeksi H5N1 pada unggas telah menyebar, awalnya ke seluruh Asia. Kemudian ketika burung melakukan perjalanan di sepanjang rute migrasi mereka, H5N1 menyebar ke Rusia dan Eropa, dan kemudian ke negara-negara di Timur Tengah dan di benua Afrika.

Sebagian besar kasus influenza H5N1 pada manusia telah ditelusuri ke kontak langsung dengan unggas yang terinfeksi, tetapi ada beberapa kasus penularan dari orang ke orang, terutama dalam kelompok di mana banyak anggota keluarga terinfeksi.

Salah satu alasan mengapa H5N1 unggas tidak mudah menular di antara manusia berkaitan dengan protein hemaglutinin, atau HA, virus yang menentukan jenis sel mana yang dapat dimasuki virus. Seperti virus lainnya, virus influenza harus menempel pada protein spesifik yang disebut reseptor di luar sel agar dapat masuk ke dalam sel dan menyebabkan infeksi. Tidak seperti virus influenza manusia, yang menginfeksi sel-sel tinggi di saluran pernapasan, protein HA H5N1 menempel pada sel-sel yang jauh lebih rendah di saluran pernapasan. Virus ini begitu dalam di saluran pernapasan sehingga tidak batuk atau bersin, sehingga tidak mudah menulari orang lain. Jika protein HA dari H5N1 bermutasi sehingga dapat menginfeksi sel-sel yang lebih tinggi di saluran pernapasan, maka kemungkinan besar ia akan dapat berpindah dari orang ke orang.

Hingga Juli 2015, ada sekitar 840 kasus infeksi H5N1 yang dikonfirmasi laboratorium pada manusia, di 16 negara berbeda, dan hampir 450 kematian. Negara dengan jumlah kasus tertinggi secara keseluruhan adalah Mesir, dimana hampir semua kasus pada tahun 2015 terjadi, disusul oleh Indonesia dan Vietnam.

H5N1 terus beredar di unggas, dan kelompok kecil dan sporadis infeksi manusia masih terjadi. Namun, H5N1 saat ini tidak mudah menular antar manusia, sehingga risiko wabah besar saat ini rendah.

Infeksi virus unggas H5 yang sangat patogen pertama kali dilaporkan pada unggas di Amerika Serikat pada bulan Desember 2014. Selama kira-kira enam bulan berikutnya, lebih dari 200 temuan infeksi virus H5N2, H5N8, dan H5N1 dikonfirmasi, sebagian besar pada unggas termasuk halaman belakang dan komersial kawanan. Lebih dari 40 juta burung di 20 negara bagian terinfeksi atau terpapar. Tidak ada infeksi manusia oleh virus H5 ini telah dilaporkan di Amerika Serikat, tetapi kehadiran mereka pada burung membuatnya lebih mungkin daripada infeksi H5 manusia yang dapat terjadi di Amerika Serikat. Individu yang memiliki kontak dekat dengan unggas hidup yang terinfeksi atau permukaan yang terkontaminasi virus flu burung berada pada risiko infeksi tertinggi di tempat-tempat di mana virus bersirkulasi. Belum ada laporan tentang infeksi yang terjadi dari makan unggas yang dimasak dengan benar.

Selain subtipe virus H5, jenis flu burung lainnya kadang-kadang menginfeksi manusia dalam beberapa tahun terakhir.Ini termasuk jenis H7N2 yang menginfeksi dua individu di Amerika Serikat bagian timur pada tahun 2002 dan 2003, dan jenis H9N2 yang telah menyebabkan penyakit pada beberapa orang di Asia pada tahun 1999 dan 2003.

Pada Maret 2013, subtipe baru flu burung ditemukan menginfeksi manusia. Influenza A (H7N9) sebelumnya telah terdeteksi pada burung, tetapi varian khusus ini belum pernah terlihat sebelumnya pada manusia atau hewan. Gelombang awal infeksi H7N9 terjadi pada musim semi 2013 di China, diikuti oleh gelombang kedua yang lebih besar pada paruh pertama 2014 di China dan beberapa negara tetangga. Pada Februari 2015, sekitar 570 kasus dan 210 kematian telah dilaporkan ke WHO, sebagian besar di Cina. Orang-orang di sebagian besar kasus memiliki paparan unggas yang terinfeksi atau lingkungan yang terkontaminasi. Virus H7N9 menyebabkan penyakit pernapasan parah pada sebagian besar orang yang terinfeksi, tetapi saat ini tampaknya tidak menyebar dengan mudah dari orang ke orang.

Flu babi

Flu babi, atau flu babi, adalah penyakit pernapasan babi yang sangat menular. Meskipun babi menjadi sakit, mereka umumnya tidak mati karena virus flu babi.

Pada bulan April 2009, virus influenza yang berasal dari babi ditemukan mampu menginfeksi manusia dan menyebar dari orang ke orang. Virus baru ini diberi nama influenza A (H1N1), meski biasa disebut flu babi. Meskipun disebut flu babi, virus H1N1 baru ditularkan dari orang ke orang, dan bukan melalui kontak dengan babi atau produk babi.

Virus H1N1 baru terdiri dari kombinasi segmen baru dari empat jenis virus influenza yang berbeda - virus babi Eurasia, virus babi Amerika Utara, dan segmen virus flu burung dan manusia. Penyusunan kembali segmen-segmen dari virus yang berbeda ini menghasilkan virus unik yang belum pernah terlihat sebelumnya oleh populasi manusia. Ketika virus baru seperti ini muncul, kekebalan alami biasanya terbatas atau tidak ada pada manusia.

Wabah virus influenza H1N1 berasal dari Meksiko pada awal 2009, dan kemudian menyebar dengan cepat ke seluruh Amerika Utara. Dalam beberapa minggu, virus H1N1 asal babi yang baru memperluas jangkauannya ke seluruh dunia. Pada bulan Juni 2009, sebagai akibat dari penyebaran global virus H1N1, WHO mengeluarkan deklarasi pandemi pertama abad ke-21 - yang pertama sejak pandemi flu tahun 1968. Deklarasi pandemi mengakui ketidakmampuan untuk menahan virus dan mengakuinya penyebaran lebih lanjut yang tak terhindarkan di negara-negara yang terkena dampak dan ke negara-negara baru. Virus H1N1 baru menjadi strain influenza yang dominan di sebagian besar dunia, termasuk Amerika Serikat.

Seperti pandemi influenza lainnya, wabah H1N1 2009 terjadi secara bergelombang. Gelombang pertama terjadi pada musim semi 2009, dengan gelombang kedua dimulai pada akhir Agustus saat anak-anak dan mahasiswa kembali ke kelas. Wabah memuncak pada Oktober 2009, dengan aktivitas flu dilaporkan di seluruh 50 negara bagian, serta banyak negara dan wilayah lain. Pada Januari 2010, aktivitas flu telah kembali ke tingkat di bawah garis dasar.

Virus H1N1 terus bersirkulasi pada tingkat rendah, tetapi tidak lagi menjadi strain influenza yang dominan, dan perilakunya lebih mirip virus influenza musiman daripada flu pandemi.

Sejak wabah dimulai pada April 2009 hingga April 2010, CDC memperkirakan bahwa sekitar 60 juta orang Amerika terinfeksi virus H1N1, 265.000 orang Amerika dirawat di rumah sakit dan 12.000 kematian terjadi akibat flu H1N1 2009. Tingkat rawat inap tertinggi terjadi pada anak-anak. Jumlah pasti tidak diketahui karena sifat wabah yang meluas dan karena sebagian besar pasien, terutama mereka dengan kasus ringan, tidak diuji. Sebagian besar infeksi di Amerika Serikat dan sebagian besar negara lain adalah ringan, meskipun wanita hamil dan individu dengan kondisi medis tertentu memiliki peningkatan risiko penyakit parah dan fatal.

Ada beberapa perbedaan antara pandemi flu H1N1 dan flu musiman biasa. Pertama, flu H1N1 terus menyebar selama bulan-bulan musim panas, yang jarang terjadi pada flu musiman. Kedua, persentase yang jauh lebih besar dari pasien H1N1 menunjukkan gejala muntah dan diare daripada yang biasa terjadi pada flu musiman biasa. Ada juga lebih banyak laporan tentang penyakit pernapasan parah, terutama pada orang muda dan sehat, yang terinfeksi virus H1N1 baru daripada virus flu musiman.

Secara signifikan, sebagian besar kasus infeksi H1N1, termasuk kasus yang parah dan fatal, terjadi pada individu muda dan sehat umumnya antara usia 5 dan 50, dengan kematian yang relatif sedikit di antara orang tua. Hal ini berbeda dengan situasi flu musiman yang terutama menyerang orang yang sangat muda dan orang tua, dan di mana 90 persen kasus parah dan mematikan terjadi pada orang berusia di atas 65 tahun. Kematian di antara orang tua hanya menyumbang 11 persen dari kematian akibat H1N1. .

Untungnya, flu H1N1 2009 sensitif terhadap dua obat antivirus yang digunakan untuk mengobati influenza - Tamiflu® (oseltamivir) dan Relenza® (zanamivir). Obat-obatan tersebut bekerja dengan menghambat protein neuraminidase esensial (protein “N” dalam sistem penamaan). Penggunaan yang tepat dari obat-obatan ini dapat mempersingkat durasi dan mengurangi keparahan penyakit dan mengurangi kemungkinan penyebaran penyakit. Obat-obatan tersebut mengurangi risiko pneumonia - penyebab utama kematian akibat influenza - dan kebutuhan untuk rawat inap. Agar paling efektif, obat antivirus harus diberikan sesegera mungkin setelah timbulnya gejala.

Sebuah vaksin untuk melindungi dari virus H1N1 dikembangkan, diuji, dan disetujui dan tersedia pada Oktober 2009. Karena fakta bahwa virus yang digunakan untuk menyiapkan vaksin tumbuh lebih lambat daripada kebanyakan virus flu musiman, produksi vaksin tertinggal dan penyebaran vaksin secara luas terjadi lebih lambat dari yang diantisipasi. Prioritas untuk vaksin pada awalnya diberikan kepada pekerja perawatan kesehatan dan darurat dan individu yang berisiko tinggi untuk penyakit parah, tetapi pada musim dingin 2009-2010 ketersediaan diperluas ke populasi umum. Kemudian, beberapa dosis tidak digunakan.

Meskipun beberapa memiliki kekhawatiran tentang keamanan vaksin H1N1, vaksin flu memiliki profil keamanan yang sangat baik. Sementara efek samping ringan, seperti nyeri di tempat suntikan, nyeri, dan demam ringan, dapat terjadi akibat menerima suntikan flu, flu (H1N1 atau musiman) tidak mungkin didapat dari vaksin. Suntikan flu, atau vaksin yang tidak aktif, dibuat hanya dari sebagian virus – protein murni yang membuat sistem kekebalan kita mengembangkan perlindungan. Demikian pula, vaksin flu versi semprotan hidung mengandung virus yang dilemahkan atau dilemahkan yang tidak dapat menyebabkan flu. Mengingat potensi hasil kesehatan yang serius dari flu, terutama untuk kelompok populasi berisiko tinggi, manfaat vaksinasi sebagai cara terbaik untuk mencegah infeksi influenza dan komplikasinya jauh lebih besar daripada risiko efek samping yang relatif kecil dari vaksinasi.


Isi

Pada tahun 1930, dua kategori utama dari H. influenza didefinisikan: strain yang tidak dienkapsulasi dan strain yang dienkapsulasi. Strain yang dienkapsulasi diklasifikasikan berdasarkan antigen kapsulernya yang berbeda. Enam jenis enkapsulasi yang diakui secara umum H. influenza adalah: a, b, c, d, e, dan f. [6] Keragaman genetik di antara strain yang tidak dienkapsulasi lebih besar daripada di dalam kelompok yang dienkapsulasi. Strain yang tidak berkapsul disebut nontypable (NTHi) karena tidak memiliki serotipe kapsuler, namun dapat diklasifikasikan dengan pengetikan urutan multilokus. Patogenesis dari H. influenza infeksi tidak sepenuhnya dipahami, meskipun keberadaan kapsul poliribosil ribitol fosfat (PRP) dalam enkapsulasi tipe b (Hib), serotipe yang menyebabkan kondisi seperti epiglotitis, diketahui sebagai faktor utama dalam virulensi. [7] Kapsul mereka memungkinkan mereka untuk melawan fagositosis dan lisis yang diperantarai komplemen pada pejamu nonimun. Strain yang tidak dienkapsulasi hampir selalu kurang invasif, namun, menghasilkan respons inflamasi pada manusia, yang dapat menyebabkan banyak gejala. Vaksinasi dengan vaksin konjugat Hib efektif dalam mencegah infeksi Hib tetapi tidak mencegah infeksi strain NTHi. [8]

Kebanyakan strain dari H. influenza adalah patogen oportunistik yaitu, mereka biasanya hidup di inangnya tanpa menyebabkan penyakit, tetapi menyebabkan masalah hanya ketika faktor lain (seperti infeksi virus, penurunan fungsi kekebalan atau jaringan yang meradang kronis, misalnya dari alergi) menciptakan peluang. Mereka menginfeksi inang dengan menempel pada sel inang menggunakan adhesin autotransporter trimerik. [ kutipan diperlukan ]

Haemophilus influenzae infeksi tipe b (Hib) Sunting

Penyakit yang didapat secara alami yang disebabkan oleh H. influenza tampaknya hanya terjadi pada manusia. Pada bayi dan anak kecil, H. influenza tipe b (Hib) menyebabkan bakteremia, pneumonia, epiglotitis dan meningitis bakterial akut. Kadang-kadang, itu menyebabkan selulitis, osteomielitis, dan radang sendi menular. merupakan salah satu penyebab infeksi neonatus. [9]

Karena penggunaan rutin vaksin Hib di AS sejak tahun 1990, insiden penyakit Hib invasif telah menurun menjadi 1,3/100.000 pada anak-anak. Namun, Hib tetap menjadi penyebab utama infeksi saluran pernapasan bawah pada bayi dan anak-anak di negara berkembang di mana vaksin tidak digunakan secara luas. Tidak terenkapsulasi H. influenza strain tidak terpengaruh oleh vaksin Hib dan menyebabkan infeksi telinga (otitis media), infeksi mata (konjungtivitis), dan sinusitis pada anak-anak, dan berhubungan dengan pneumonia. [ kutipan diperlukan ]

Gambaran klinis mungkin termasuk gejala awal infeksi saluran pernapasan atas yang menyerupai infeksi virus, biasanya berhubungan dengan demam, seringkali ringan. Ini dapat berkembang ke saluran pernapasan bagian bawah dalam beberapa hari, dengan ciri-ciri yang sering menyerupai bronkitis mengi. Sputum mungkin sulit untuk dikeluarkan dan seringkali berwarna abu-abu atau krem. Batuk dapat bertahan selama berminggu-minggu tanpa pengobatan yang tepat. Banyak kasus didiagnosis setelah menunjukkan infeksi dada yang tidak merespon penisilin atau sefalosporin generasi pertama. Rontgen dada dapat mengidentifikasi konsolidasi alveolar. [10]

Diagnosa klinis dari H. influenza biasanya dilakukan dengan kultur bakteri atau aglutinasi partikel lateks. Diagnosis dianggap dikonfirmasi ketika organisme diisolasi dari bagian tubuh yang steril. Dalam hal ini, H. influenza biakan dari rongga nasofaring atau dahak tidak akan menunjukkan H. influenza penyakit, karena situs ini dijajah pada individu bebas penyakit. [11] Namun, H. influenza diisolasi dari cairan serebrospinal atau darah akan menunjukkan H. influenza infeksi.

Budaya Sunting

Kultur bakteri H. influenza dilakukan pada pelat agar, yang lebih disukai adalah agar cokelat, dengan menambahkan faktor X (hemin) dan V (nicotinamide adenine dinucleotide) pada suhu 37 °C dalam CO2-inkubator yang diperkaya. [12] Pertumbuhan agar darah hanya dicapai sebagai fenomena satelit di sekitar bakteri lain. Koloni dari H. influenza tampak sebagai koloni cembung, halus, pucat, abu-abu, atau transparan. [ kutipan diperlukan ]

pewarnaan Gram dan pengamatan mikroskopis dari spesimen H. influenza akan menunjukkan coccobacillus Gram-negatif. Organisme yang dikultur dapat dikarakterisasi lebih lanjut menggunakan tes katalase dan oksidase, yang keduanya harus positif. Pengujian serologis lebih lanjut diperlukan untuk membedakan polisakarida kapsuler dan membedakan antara H. influenza b dan spesies yang tidak berkapsul. [ kutipan diperlukan ]

Meskipun sangat spesifik, kultur bakteri dari H. influenza kurang sensitif. Penggunaan antibiotik sebelum pengumpulan sampel sangat mengurangi tingkat isolasi dengan membunuh bakteri sebelum identifikasi dimungkinkan. [13] Di luar ini, H. influenza adalah bakteri yang rewel untuk dikultur, dan setiap modifikasi prosedur kultur dapat sangat mengurangi tingkat isolasi. Kualitas laboratorium yang buruk di negara berkembang telah mengakibatkan tingkat isolasi yang buruk H. influenza. [ kutipan diperlukan ]

H. influenza akan tumbuh di zona hemolitik Stafilokokus aureus pada pelat agar darah hemolisis sel dengan S. aureus melepaskan faktor V yang dibutuhkan untuk pertumbuhannya. H. influenza tidak akan tumbuh di luar zona hemolitik S. aureus karena kurangnya nutrisi seperti faktor V di daerah tersebut. Fildes agar paling baik untuk isolasi. Dalam medium Levinthal, galur berkapsul menunjukkan warna-warni yang khas.

Aglutinasi partikel lateks Sunting

Tes aglutinasi partikel lateks (LAT) adalah metode yang lebih sensitif untuk mendeteksi H. influenza daripada budaya. [14] Karena metode ini bergantung pada antigen daripada bakteri yang hidup, hasilnya tidak terganggu oleh penggunaan antibiotik sebelumnya. Ini juga memiliki manfaat tambahan karena jauh lebih cepat daripada metode kultur. Namun, pengujian sensitivitas antibiotik tidak mungkin dilakukan dengan LAT saja, sehingga diperlukan kultur paralel. [ kutipan diperlukan ]

Metode molekuler Sunting

Tes reaksi berantai polimerase (PCR) telah terbukti lebih sensitif daripada tes LAT atau kultur, dan sangat spesifik. [14] Namun, tes PCR belum menjadi rutin dalam pengaturan klinis. Imunoelektroforesis countercurrent telah terbukti menjadi metode diagnostik penelitian yang efektif, tetapi sebagian besar telah digantikan oleh PCR.

Keduanya H. influenza dan S. pneumoniae dapat ditemukan pada sistem pernapasan bagian atas manusia. dalam sebuah in vitro studi kompetisi, S. pneumoniae selalu dikuasai H. influenza dengan menyerangnya dengan hidrogen peroksida dan melepaskan molekul permukaannya H. influenza kebutuhan untuk bertahan hidup. [15]

Ketika kedua bakteri ditempatkan bersama ke dalam rongga hidung, hanya dalam waktu 2 minggu H. influenza bertahan. Ketika salah satu ditempatkan secara terpisah ke dalam rongga hidung, masing-masing bertahan. Setelah memeriksa jaringan pernapasan bagian atas dari tikus yang terpapar kedua spesies bakteri, ditemukan sejumlah besar neutrofil (sel kekebalan). Pada tikus yang terpapar hanya satu spesies, neutrofil tidak ada.

Tes laboratorium menunjukkan neutrofil terpapar mati H. influenza lebih agresif dalam menyerang S. pneumoniae daripada neutrofil yang tidak terpapar. Paparan orang mati H. influenza tidak berpengaruh pada siaran langsung H. influenza.

Dua skenario mungkin bertanggung jawab atas respons ini:

  1. Kapan H. influenza diserang oleh S. pneumoniae, itu menandakan sistem kekebalan untuk menyerang S. pneumoniae
  2. Kombinasi kedua spesies memicu respons sistem kekebalan yang tidak dipicu oleh salah satu spesies secara individual.

Tidak jelas kenapa H. influenza tidak dipengaruhi oleh respon imun. [16]

Haemophilus influenzae dapat menyebabkan infeksi saluran pernapasan termasuk pneumonia, otitis media, epiglotitis (pembengkakan di tenggorokan), infeksi mata dan infeksi aliran darah, meningitis. Ini juga dapat menyebabkan selulitis (infeksi kulit) dan radang sendi menular (radang sendi). [17]

Haemophilus influenzae menghasilkan beta-laktamase, dan juga mampu memodifikasi protein pengikat penisilin, sehingga telah memperoleh resistensi terhadap keluarga antibiotik penisilin. Pada kasus yang parah, cefotaxime dan ceftriaxone yang dikirim langsung ke aliran darah adalah antibiotik yang dipilih, dan, untuk kasus yang lebih ringan, kombinasi ampisilin dan sulbaktam, sefalosporin generasi kedua dan ketiga, atau fluoroquinolones lebih disukai. (Tahan Fluoroquinolone Haemophilus influenzae telah diamati.) [18]

Makrolida dan fluorokuinolon memiliki aktivitas terhadap non-typeable H. influenza dan dapat digunakan pada pasien dengan riwayat alergi terhadap antibiotik beta-laktam. [19] Namun, resistensi makrolida juga telah diamati. [20]

Komplikasi serius dari HiB adalah kerusakan otak, gangguan pendengaran, dan bahkan kematian. [21]

Vaksin yang efektif untuk Haemophilus influenzae Tipe B telah tersedia sejak awal 1990-an, dan direkomendasikan untuk anak-anak di bawah usia 5 tahun dan pasien asplenik. Organisasi Kesehatan Dunia merekomendasikan vaksin pentavalent, menggabungkan vaksin terhadap difteri, tetanus, pertusis, hepatitis B dan Hib. Belum ada bukti yang cukup tentang seberapa efektif vaksin pentavalen ini dalam kaitannya dengan vaksin individu. [22]

Biaya vaksin Hib sekitar tujuh kali lipat biaya vaksin campak, polio, TBC, difteri, tetanus, dan pertusis. Akibatnya, sementara 92% populasi negara maju divaksinasi Hib pada tahun 2003, cakupan vaksinasi adalah 42% untuk negara berkembang, dan hanya 8% untuk negara kurang berkembang. [23]

Vaksin Hib tidak memberikan perlindungan silang dengan vaksin lainnya Haemophilus influenzae serotipe seperti Hia, Hic, Hid, Hie atau Hif. [24]

Vaksinasi oral telah dikembangkan untuk non-typeable Haemophilus influenzae (NTHi) untuk pasien dengan bronkitis kronis tetapi belum terbukti efektif dalam mengurangi jumlah dan keparahan eksaserbasi PPOK. [25]

H. influenza adalah organisme hidup bebas pertama yang seluruh genomnya diurutkan. Diselesaikan oleh Craig Venter dan timnya di The Institute for Genomic Research, salah satu institut yang sekarang menjadi bagian dari J. Craig Venter Institute. Haemophilus dipilih karena salah satu pemimpin proyek, pemenang Nobel Hamilton Smith, telah mengerjakannya selama beberapa dekade dan mampu menyediakan perpustakaan DNA berkualitas tinggi. Genom strain Rd KW20 terdiri dari 1.830.138 pasangan basa DNA dalam satu kromosom sirkular yang mengandung 1604 gen penyandi protein, 117 pseudogen, 57 gen tRNA, dan 23 gen RNA lainnya. [26] Metode pengurutan yang digunakan adalah senapan seluruh genom, yang diselesaikan dan diterbitkan di Sains pada tahun 1995. [27]

Tidak terenkapsulasi H. influenza sering diamati pada saluran udara pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK). Neutrofil juga diamati dalam jumlah besar dalam dahak dari pasien dengan PPOK. Neutrofil memfagositosis H. influenza, sehingga mengaktifkan ledakan pernapasan oksidatif. [28] Namun alih-alih membunuh bakteri, neutrofil itu sendiri terbunuh (meskipun ledakan oksidatif seperti itu kemungkinan menyebabkan kerusakan DNA di H. influenza sel). Kelangkaan membunuh bakteri tampaknya menjelaskan persistensi infeksi pada PPOK. [28]

H. influenza mutan cacat di rec1 gen (homolog dari recA) sangat sensitif terhadap pembunuhan oleh agen pengoksidasi hidrogen peroksida. [29] Temuan ini menunjukkan bahwa rec1 ekspresi penting untuk H. influenza kelangsungan hidup dalam kondisi stres oksidatif. Karena merupakan homolog dari recA, rec1 kemungkinan memainkan peran kunci dalam perbaikan rekombinasi kerusakan DNA. Dengan demikian H. influenza dapat melindungi genomnya terhadap spesies oksigen reaktif yang dihasilkan oleh sel fagosit inang melalui perbaikan rekombinasi kerusakan DNA oksidatif. [30] Perbaikan rekombinasi dari situs kromosom yang rusak membutuhkan, selain rec1, molekul DNA homolog kedua yang tidak rusak. Individu H. influenza sel mampu mengambil DNA homolog dari sel lain melalui proses transformasi. Transformasi dalam H. influenza melibatkan setidaknya 15 produk gen, [27] dan kemungkinan merupakan adaptasi untuk memperbaiki kerusakan DNA pada kromosom residen. [ kutipan diperlukan ]

Vaksin yang menargetkan tidak berkapsul H. influenza serotipe sedang berkembang. [31]


Biologi virus baru SARS, flu burung dan manusia, metapneumovirus, virus Nipah, West Nile, dan virus Ross River.

Biologi virus baru SARS, flu burung dan manusia, metapneumovirus, virus Nipah, West Nile, dan virus Ross River.

Sejarah Akademi Ilmu Pengetahuan New York v.1102

Mereka telah datang dan pergi sejak awal waktu dan hanya sedikit orang yang tahu atau peduli tentang mereka. Sekarang kita tahu lebih banyak tentang apa yang dapat mereka lakukan, kehancuran yang dapat mereka timbulkan, dan kerugian dalam kehidupan dan kesejahteraan manusia. Kumpulan dari pertemuan April 2005 berjudul "Emerging Viral Infectious Diseases" di Hanoi ini merinci virus yang paling mengkhawatirkan dan mengakui peran globalisasi dalam inisiasi dan penyebaran virus yang rentan terhadap manusia. Mereka mencatat bahwa seluruh ekonomi, terutama negara-negara berkembang, dapat runtuh atau terganggu secara permanen oleh timbulnya pandemi atau kecurigaan bahwa akan datang. Masing-masing makalah berfokus pada jenis yang berbeda, dan mencakup temuan terbaru tentang virus pada tingkat molekuler, indikator kemajuan dan upaya saat ini untuk memberantas atau mengendalikan virus yang bersangkutan secara medis.


Gejala terkait

Gejala influenza yang khas adalah demam yang sangat tinggi yang berhubungan dengan masalah pernapasan seperti batuk kering “goose-klakson” dan sesak napas yang juga disebut berdebar-debar.

Apatis dan anoreksia juga khas dari penyakit ini. Ketika seseorang masuk ke kandang yang terkena flu babi, babi-babi itu berbaring, tidak ada gerakan, sangat sulit untuk menggerakkan mereka. Konjungtivitis dan sekret hidung juga dapat terlihat. Gejala biasanya berlangsung sekitar satu minggu dan dapat bervariasi dalam tingkat keparahan dari babi ke babi. Kematian mendekati 100% jika tidak ada kekebalan tetapi kematian jarang terjadi jika penyakitnya tidak rumit oleh koinfeksi. Wabah dalam kawanan pembiakan menyebabkan masalah reproduksi seperti peningkatan kelahiran mati, aborsi, dan penurunan kesuburan. Ini tidak dapat dikaitkan langsung dengan virus, karena virus tidak bereplikasi di bagian mana pun dari sistem reproduksi tetapi merupakan konsekuensi dari demam tinggi yang terkait dengan infeksi.

Flu babi dapat ditularkan dari bendungan ke anak babi dalam kandungan. Benar atau salah?


Referensi

1. Dong E, Du H, Gardner L. Dasbor berbasis web interaktif untuk melacak COVID-19 secara real time. Lancet Infeksi Dis. (2020) 20:533𠄴. doi: 10.1016/S1473-3099 (20)30120-1

2. Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, Dulebohn SC, Di Napoli R. Fitur, Evaluasi, dan Perawatan Coronavirus (COVID-19). Penerbitan StatPearls (2020).

3. Anderson RM, Heesterbeek H, Klinkenberg D, Hollingsworth TD. Bagaimana langkah-langkah mitigasi berbasis negara akan memengaruhi perjalanan epidemi COVID-19? Lanset. (2020) 395:931𠄴. doi: 10.1016/S0140-6736 (20)30567-5

4. Sun K, Chen J, Viboud C. Analisis epidemiologi awal wabah penyakit coronavirus 2019 berdasarkan data crowdsourced: studi observasional tingkat populasi. Kesehatan Digital Lancet. (2020) 2:E201𠄸. doi: 10.1016/S2589-7500(20)30026-1

5. Sohrabi C, Alsafi Z, O'Neill N, Khan M, Kerwan A, Al-Jabir A, dkk. Organisasi Kesehatan Dunia mendeklarasikan keadaan darurat global: tinjauan novel coronavirus 2019 (COVID-19). Int J Surg. (2020) 76:71𠄶. doi: 10.1016/j.ijsu.2020.02.034

6. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle J. Tanda dan gejala klinis yang memprediksi infeksi influenza. Arsip Internal Med. (2000) 160:3243𠄷. doi: 10.1001/archinte.160.21.3243

7. Yin Y, Wunderink RG. MERS, SARS dan coronavirus lainnya sebagai penyebab pneumonia. Respirologi. (2018) 23:130𠄷. doi: 10.1111/resp.13196

8. Organisasi WH Organisasi WH. Laporan Misi Gabungan WHO-China tentang Penyakit Coronavirus 2019 (Covid-19). (2020). Tersedia online di: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf (diakses 12 April 2020).

9. Reed C, Kim IK, Singleton JA, Chaves SS, Flannery B, Finelli L, dkk. Perkiraan penyakit influenza dan rawat inap dapat dicegah dengan vaksinasi𠅊merika Serikat, musim influenza 2013�. MMWR Morbidity Morbidity Weekly Report. (2014) 63:1151𠄴.

10. Newton PK, Mason J, Bethel K, Bazhenova LA, Nieva J, Kuhn P. Model rantai Markov stokastik untuk menggambarkan pertumbuhan dan metastasis kanker paru-paru. PLoS SATU. (2012) 7:34367. doi: 10.1371/journal.pone.0034637

11. Newton PK, Mason J, Bethel K, Bazhenova L, Nieva J, Norton L, dkk. Penyebar dan spons menentukan metastasis pada kanker paru-paru: model matematika rantai Markov Monte Carlo. Kanker Res. (2013) 73:2760𠄹. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4488

12. Bazhenova L, Newton P, Mason J, Bethel K, Nieva J, Kuhn P. Adrenal metastasis pada kanker paru-paru: implikasi klinis model matematika. J Thoracic Oncol. (2014) 9:442𠄶. doi: 10.1097/JTO.00000000000000133

13. Newton PK, Mason J, Terluka B, Bethel K, Bazhenova L, Nieva J, dkk. Entropi, kompleksitas, dan diagram Markov untuk model kanker jalan acak. Rep. (2014) 4:7558. doi: 10.1038/srep07558

14. Newton PK, Mason J, Venkatappa N, Jochelson MS, Sakit B, Nieva J, dkk. Perkembangan spatiotemporal kanker payudara metastatik: model rantai Markov yang menyoroti peran situs metastasis awal. Kanker Payudara NPJ. (2015) 1:1𠄹. doi: 10.1038/npjbcancer.2015.18

15. Eriksson K, Jonsson M, Sjöstrand J. Markov rantai pada pose bertingkat. Memesan. (2018) 35:93�. doi: 10.1007/s11083-016-9420-1

16. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, dkk. Karakteristik klinis penyakit coronavirus 2019 di Cina. N Engl J Med. (2020) 382:1708�. doi: 10.1056/NEJMoa2002032

17. Chan MC, Lee N, Chan PK, To K, Wong RY, Ho W-S, dkk. Virus influenza A musiman dalam tinja orang dewasa yang dirawat di rumah sakit. Emerg Infectious Dis. (2011) 17:2038. doi: 10.3201/eid1711.110205

18. Ko J-H, Park GE, Lee JY, Lee JY, Cho SY, Ha YE, dkk. Faktor prediktif untuk pengembangan pneumonia dan perkembangan gagal napas pada pasien yang terinfeksi MERS-CoV. J Infeksi. (2016) 73:468�. doi: 10.1016/j.jinf.2016.08.005

19. Booth CM, Matukas LM, Tomlinson GA, Rachlis AR, Rose DB, Dwosh HA, dkk. Gambaran klinis dan hasil jangka pendek dari 144 pasien dengan SARS di wilayah Toronto Raya. JAMA. (2003) 289:2801𠄹. doi: 10.1001/jama.289.21.JOC30885

20. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, dkk. Karakteristik klinis dari 138 pasien rawat inap dengan pneumonia terinfeksi virus corona baru 2019 di Wuhan, Cina. JAMA. (2020) 323:1061𠄹. doi: 10.1001/jama.2020.1585

21. Van den Dool C, Hak E, Wallinga J, Van Loon A, Lammers J, Bonten M. Gejala infeksi virus influenza pada pasien rawat inap. Epidemiol Rumah Sakit Pengendalian Infeksi. (2008) 29:314𠄹. doi: 10.1086/529211

22. Ciomek K. hasseDiagram: Menggambar Diagram Hasse. (2017). Tersedia online di: https://CRAN.R-project.org/package=hasseDiagram (diakses 09 April 2020).

23. Tim RC. R: Bahasa dan Lingkungan untuk Komputasi Statistik. R Foundation untuk Komputasi Statistik. (2018). Tersedia online di: https://www.R-project.org/ (diakses 13 Februari 2019).

24. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, dkk. Infeksi sel endotel dan endotelitis pada COVID-19. Lanset. (2020) 395:1417𠄸. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5

25. Wu Y, Xu X, Chen Z, Duan J, Hashimoto K, Yang L, dkk. Keterlibatan sistem saraf setelah infeksi COVID-19 dan virus corona lainnya. Imunitas Perilaku Otak. (2020) 87:18�. doi: 10.1016/j.bbi.2020.03.031

26. Diaz-Guimaraens B, Dominguez-Santas M, Suarez-Valle A, Pindado-Ortega C, Selda-Enriquez G, Bea-Ardebol S, dkk. Ruam kulit petekie terkait dengan infeksi coronavirus 2 sindrom pernafasan akut yang parah. Dermatol JAMA. (2020) 156:820𠄲. doi: 10.1001/jamadermatol.2020.1741

27. Kekuatan DMW. Evaluasi: dari presisi, daya ingat dan ukuran hingga ROC, informasi, ketepatan dan korelasi. J Mach Belajar Teknologi. 2:37�.

28. Lozano J, Santos J, Horrillo M. Klasifikasi aroma anggur putih dengan hidung elektronik. Talanta. (2005) 67:610𠄶. doi: 10.1016/j.talanta.2005.03.015

29. Ng Y, Li Z, Chua YX, Chaw WL, Zhao Z, Er B, dkk. Evaluasi efektivitas tindakan pengawasan dan penahanan untuk 100 pasien pertama COVID-19 di Singapura𠄲Januari� Februari 2020. Pusat Kontrol Dis Sebelumnya. (2020) 69:307�. doi: 10.15585/mmwr.mm6911e1

30. Pericchi L, Pereira C. Tingkat signifikansi adaptif menggunakan aturan keputusan optimal: penyeimbangan dengan pembobotan probabilitas kesalahan. Statistik Probabil J Brasil. (2016) 30:70�. doi: 10.1214/14-BJPS257

31. Hitchcock P, Chamberlain A, Van Wagoner M, Inglesby TV, O'Toole T. Tantangan terhadap pengawasan global dan respons terhadap wabah penyakit menular yang penting secara internasional. Biosekuriti Bioterorisme. (2007) 5:206�. doi: 10.1089/bsp.2007.0041

32. Tang X, Wu C, Li X, Lagu Y, Yao X, Wu X, dkk. Tentang asal dan evolusi lanjutan dari SARS-CoV-2. Natl Sci Rev. (2020) 7:nwaa036. doi: 10.1093/nsr/nwaa036

33. Lighter J, Phillips M, Hochman S, Sterling S, Johnson D, Francois F, dkk. Obesitas pada pasien di bawah 60 tahun merupakan faktor risiko masuk rumah sakit Covid-19. Clin Menginfeksi Dis. (2020) 71:ciaa415. doi: 10.1093/cid/ciaa415

34. Demongeot J, Flet-Berliac Y, Seligmann H. Suhu menurunkan parameter penyebaran dinamika kasus covid-19 baru. Biologi. (2020) 9:94. doi: 10.3390/biologi9050094

Kata kunci: COVID-19, Markov, probabilitas, gejala, stokastik, model, penyakit, influenza

Kutipan: Larsen JR, Martin MR, Martin JD, Kuhn P dan Hicks JB (2020) Memodelkan Timbulnya Gejala COVID-19. Depan. Kesehatan masyarakat 8:473. doi: 10.3389/fpubh.200.00473

Diterima: 13 April 2020 Diterima: 27 Juli 2020
Diterbitkan: 13 Agustus 2020.

Alexander Rodriguez-Palacios, Departemen Kedokteran, Case Western Reserve University, Amerika Serikat

Herve Seligmann, Universitas Ibrani Yerusalem, Israel
Tauqeer Hussain Mallhi, Departemen Farmasi Klinis, Sekolah Tinggi Farmasi, Universitas Al Jouf, Arab Saudi

Hak Cipta © 2020 Larsen, Martin, Martin, Kuhn dan Hicks. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Atribusi Creative Commons (CC BY). Penggunaan, distribusi atau reproduksi di forum lain diperbolehkan, asalkan penulis asli dan pemilik hak cipta dikreditkan dan publikasi asli dalam jurnal ini dikutip, sesuai dengan praktik akademik yang diterima. Penggunaan, distribusi, atau reproduksi tidak diizinkan yang tidak mematuhi ketentuan ini.