Informasi

Bagaimana mikroba mengembangkan resistensi terhadap peptida anitmicrobial?

Bagaimana mikroba mengembangkan resistensi terhadap peptida anitmicrobial?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Saya ingin lebih memahami bagaimana bakteri menggunakan "strategi" pergantian lipid A dan protein membran untuk melawan peptida antimikroba dari sistem kekebalan?

Saya memahami bahwa dengan mengubah lipid A, bakteri membuat membrannya kurang hidrofobik, meningkatkan hidrofilisitas, menghasilkan peningkatan jumlah fluiditas untuk membran luar.

Ini kemudian akan menghambat bagian hidrofobik dari peptida antimikroba yang melekat ke dalam membran lipid bakteri.

Apakah ini akurat? Apakah ada sesuatu yang saya lewatkan tentang perubahan ini selain memberikan perlawanan?


Peptida antimikroba: Aplikasi yang diinformasikan oleh evolusi

1 Departemen Entomologi, Cornell Institute of Host-Microbe Interactions and Disease, Cornell University, Ithaca, NY, USA.

Michael Zasloff

2 Institut Transplantasi MedStar Georgetown, Fakultas Kedokteran Universitas Georgetown, Washington, DC, AS.

Jens Rolf

3 Freie Universität Berlin, Evolutionary Biology, Institut für Biologie, Königin-Luise-Strasse 1-3, 14195 Berlin, Jerman.

4 Berlin-Brandenburg Institute of Advanced Biodiversity Research (BBIB), 14195 Berlin, Jerman.


2. Pendahuluan

Sejak laporan pertama resistensi bakteri terhadap antibiotik konvensional, penyebaran resistensi antimikroba telah sedemikian rupa sehingga saat ini merupakan salah satu tantangan kesehatan utama. Ancaman terhadap kesehatan manusia telah mencapai besarnya sehingga Laporan Global Resistensi Antimikroba Organisasi Kesehatan Dunia tentang Pengawasan (2014) oleh Dr Keiji Fukuda, Asisten Direktur Jenderal, Keamanan Kesehatan, menyatakan bahwa: “Era pasca-antibiotik - di mana infeksi umum dan luka ringan dapat membunuh - jauh dari fantasi apokaliptik, malah merupakan kemungkinan yang sangat nyata untuk abad ke-21” (1).

Resistensi antimikroba adalah fenomena yang kompleks dan multifaktorial. Faktor yang memfasilitasi munculnya resistensi terhadap antibiotik konvensional adalah bahwa kebanyakan dari mereka menargetkan protein yang terlibat dalam fungsi vital spesifik untuk bakteri, oleh karena itu memberikan tekanan selektif yang besar yang mempercepat generasi mutasi untuk melawan tindakan antibiotik (2).

Saat ini perlu untuk mencari dan merancang senyawa antimikroba baru yang dapat diarahkan ke target yang berbeda dan menjalankan spektrum aktivitas yang luas. Di antara senyawa yang membawa karakteristik ini adalah peptida antimikroba (AMP). Mereka telah menjadi menarik sebagai obat terapeutik karena mereka cenderung mengembangkan resistensi. Namun, resistensi terhadap AMP telah dilaporkan sejak AMP pertama kali ditemukan sebagai antibiotik alami. Misalnya, pada tahun 1949 Joseph L. Stone melaporkan resistensi terhadap bacitracin dalam kultur Stafilokokus aureus, hanya empat tahun setelah bacitracin diluncurkan sebagai antibiotik baru oleh Johnson dkk., 1945 (3,4). Selama bertahun-tahun, semakin banyak mekanisme resistensi AMP telah ditemukan pada bakteri, yang mencakup mekanisme pada tingkat regangan maupun pada tingkat kolektif. Selain itu, resistensi terhadap AMP sebagai obat terapeutik menjadi lebih berbahaya karena resistensi silang terhadap AMP efektor dari sistem imun bawaan dapat terjadi. Bakteri dengan demikian dapat menghindari eliminasi dengan kemoterapi dan respon imun (5).

Oleh karena itu penting untuk mendapatkan pemahaman mendalam tentang dasar struktural dan fungsional dari resistensi bakteri terhadap AMP untuk merancang AMP yang lebih kuat dan strategi terapi yang efisien. Dalam artikel ulasan ini kami akan menjelaskan beberapa mekanisme resistensi bakteri yang berbeda terhadap AMP.


Bagaimana mikroba mengembangkan resistensi terhadap peptida anitmicrobial? - Biologi

Peptida dan protein antimikroba (AMPs) adalah kelas beragam dari molekul alami yang diproduksi sebagai garis pertahanan pertama oleh semua organisme multiseluler. Protein ini dapat memiliki aktivitas luas untuk membunuh bakteri, ragi, jamur, virus, dan bahkan sel kanker secara langsung. Serangga dan tanaman terutama menggunakan AMP sebagai antibiotik untuk melindungi dari mikroba patogen potensial, tetapi mikroba juga menghasilkan AMP untuk mempertahankan ceruk lingkungan mereka. Pada organisme eukariotik yang lebih tinggi, AMP juga dapat disebut sebagai 'peptida pertahanan inang', menekankan aktivitas imunomodulator tambahan mereka. Aktivitas ini beragam, spesifik untuk jenis AMP, dan mencakup berbagai sitokin dan efek seperti faktor pertumbuhan yang relevan dengan homeostasis imun normal. Dalam beberapa kasus, ekspresi AMP yang tidak tepat juga dapat menyebabkan penyakit autoimun, sehingga lebih lanjut menyoroti pentingnya memahami molekul-molekul ini dan aktivitas kompleksnya. Primer ini akan memberikan pembaruan pemahaman kami saat ini tentang AMP.


Resistensi antimikroba, peptida antimikroba, dan penggunaan kembali obat

Resistensi antimikroba (AMR) mendefinisikan kemampuan mikroba untuk melawan obat, yang pernah dapat digunakan secara efektif untuk pengobatannya. Situasi ini muncul sebagai masalah utama dalam perawatan kesehatan secara global. Sebuah melihat lebih dekat pada literatur terbaru, khususnya dengan perspektif mikrobiologi klinis dalam pikiran, dengan cepat menunjuk ke AMR sebagai multifaset asal, dan karenanya, bukan masalah tunggal. Ini memiliki konsekuensi untuk bagaimana pendekatan pengobatan infeksi dan terutama bagaimana dan kapan harus fokus pada terapi obat baru.

AMR dikaitkan dengan faktor kesehatan dan faktor yang dihasilkan masyarakat. Satu masalah adalah penggunaan antibiotik yang tidak diatur dengan baik dan ditegakkan dengan buruk di bidang pertanian dan perawatan kesehatan manusia di banyak negara berpenghasilan rendah atau menengah yang menyebabkan bakteri menjadi resisten. Seseorang akan menduga penggunaan yang berlebihan sebagai kunci untuk AMR, tetapi kurangnya kepatuhan terhadap dosis yang dianjurkan dan durasi terapi juga merupakan komponen seperti yang ditunjukkan misalnya pada tuberkulosis yang resistan terhadap berbagai obat (Mycobacterium tuberculosis). Faktor lain yang dihasilkan masyarakat adalah kontak antara manusia dan hewan. Studi terbaru di Afrika menunjukkan bagaimana perbedaan interaksi dengan peternakan sangat mempengaruhi pola resistensi mikroba pada populasi manusia, bahkan ketika pengobatan antimikroba bukan merupakan bagian dari persamaan. Faktor AMR yang diproduksi masyarakat tentu saja merupakan kunci untuk penggunaan antibiotik di masa depan, karena sejauh ini secara kuantitatif mendominasi.

Efektivitas antibiotik

Induksi AMR pada pasien yang menerima pengobatan reguler dengan antibiotik spektrum luas dicontohkan pada cystic fibrosis (CF). CF adalah penyakit bawaan yang langka, yang mempengaruhi lapisan epitel di beberapa organ, termasuk sistem pernapasan. Pasien CF menderita infeksi paru berulang, terutama dengan pseudomonas dan Burkholderia jenis. Menurut data dari UK Cystic Fibrosis Survey, harapan hidup rata-rata untuk pasien CF untuk tahun 2000&ndash2003 rata-rata sekitar 40 tahun, dan proyeksi menunjukkan peningkatan hingga 50 tahun untuk kelompok kelahiran tahun 2000. dan lebih banyak pilihan terapi. Meski begitu, efektivitas antibiotik penting, seperti karbapenem dan aminoglikosida, berkurang oleh AMR pada bakteri Gram-negatif.

Dalam beberapa tahun terakhir, polimiksin, terutama colistin, telah muncul kembali, masih menunjukkan in vitro aktivitas melawan karbapenem dan bakteri Gram-negatif yang resisten aminoglikosida. Polimiksin termasuk dalam kelas antibiotik polipeptida dan pada dasarnya bekerja dengan memecah membran sel bakteri. Colistin, atau polymyxin E, awalnya diperkenalkan untuk penggunaan manusia pada tahun 1959, tetapi sebagian besar disimpan pada tahun 1980-an karena masalah toksisitas, terutama gagal ginjal. Pengenalan kembali untuk mengobati AMR telah sangat berguna pada infeksi paru-paru CF di mana obat dapat dihirup, membatasi efek samping sistemik. Hal ini membuat pasien CF menjadi kelompok sasaran yang jelas untuk antibiotik baru yang dapat dihirup.

Obat baru melawan Gram-positif yang resistan terhadap metisilin Stafilokokus aureus (MRSA), termasuk linezolid, clindamycin, daptomycin dan telavancin, telah dibawa ke pasar selama beberapa dekade terakhir. Pengenalan terbaru antibiotik baru yang juga efektif melawan Gram-negatif adalah kuinolon pada awal 1980-an dan karbapenem pada akhir 1980-an. Perkembangan terbaru adalah kombinasi karbapenem, termasuk sefalosporin, dengan inhibitor karbapenemase (misalnya ceftazidime/avibactam), yang sekarang berlisensi di banyak negara. Namun, pengenalan antibiotik baru pada penyakit menular pada manusia tidak akan menyelesaikan masalah AMR kecuali jika ditindaklanjuti dengan penegakan pembatasan penggunaan veteriner, penatagunaan antibiotik yang ketat dan pengendalian infeksi rumah sakit & menggunakan pendekatan One Health.

Aplikasi baru untuk obat-obatan yang ada

Repurposing obat adalah proses penggunaan obat yang diketahui untuk indikasi baru. Tidak seperti penggunaan &lsquooff-label&rsquo sederhana, penggunaan kembali obat melibatkan evaluasi sistematis profil keamanan kandidat obat dan juga sering kali formulasi baru bahan aktif farmakologis. Aplikasi yang tercatat dari obat yang lebih tua memberikan pengetahuan tentang farmakodinamik, yang memungkinkan percobaan keamanan yang rumit untuk aplikasi baru. Dengan demikian, biaya pengembangan lebih rendah dibandingkan dengan pengembangan obat yang lebih standar. Penggunaan kembali obat dapat melibatkan program skrining skala besar, tetapi pendekatan semacam itu membuat ketersediaan perpustakaan obat yang luas menjadi persyaratan.

Baru-baru ini, kami menerbitkan sebuah penelitian yang menunjukkan bahwa obat multiple sclerosis (MS) glatiramer acetate (GA, atau Copaxone&trade) juga memiliki efek anti-bakteri, terutama terhadap bakteri Gram-negatif. Hal ini di luar cakupan akun saat ini untuk mengemukakan asal-usul kompleks obat ini Namun, pada akhir 1990-an, GA adalah tanah longsor dalam pengobatan MS. GA adalah komposisi kopolimer peptidik acak, masing-masing dengan panjang rata-rata 50 residu dan dengan residu glutamat, lisin, alanin atau tirosin. Pada prinsipnya, ini memungkinkan pembentukan lebih dari 10 30 kopolimer yang berbeda. Komposisi asam amino diatur untuk meniru sifat biokimia protein dasar mielin, protein terkait membran dalam selubung lipid akson saraf dan mungkin salah satu autoantigen di MS. Seperti namanya, protein dasar mielin membawa muatan positif yang tinggi, yang, pada gilirannya, juga merupakan ciri khas GA, tetapi juga merupakan sifat yang diketahui dari banyak peptida antimikroba (AMP). Dengan karakter hidrofobik tambahan, yang mengarah ke oligomerisasi sendiri, GA menyerupai biokimia AMP. Dengan pengamatan ini sebagai dasar hipotesis kami, kami menguji aktivitas antimikroba terhadap pseudomonas dari formulasi GA biasa. Sangat mengejutkan kami, GA melampaui aktivitas fragmen cathelicidin manusia LL-37 dalam 100% plasma manusia. Heterogenitas GA yang luar biasa telah menjadi salah satu teka-teki dalam memahami cara kerja farmakologisnya pada MS. Tetapi sebagai formulasi antimikroba, ada perbandingan yang relevan antara AMP alami, yaitu kelompok temporin yang disekresikan dalam lendir katak merah Eropa, Rana temporaria. Penyelidikan langsung menunjukkan bahwa temporin bersama-sama menciptakan sinergi. Dengan sepuluh bentuk awalnya diidentifikasi di rana, heterogenitas temporin jauh lebih sedikit daripada kopolimer GA, tetapi mekanisme pertahanan alami ini mendorong spekulasi bahwa aktivitas antimikroba GA berasal melalui mekanisme yang sama seperti temporin sinergis.


Pekerjaan kami untuk menyediakan terapi inhalasi CF antimikroba menjadi fokus bagian mana dari masalah AMR yang dapat dipecahkan dengan penerapan antibiotik baru. Kami melaporkan bahwa diisolasi secara klinis pseudomonas strain dengan multi-resistensi terhadap antibiotik klasik dibunuh oleh GA. Dalam hal pentingnya pengembangan antibiotik baru dan AMR, kami merasa perlu untuk menunjukkan bahwa AMR terkait CF dan AMR yang diproduksi masyarakat adalah tantangan yang berbeda ketika pengaturan sosial disertakan. AMR yang diproduksi oleh masyarakat sering kali disebabkan oleh penggunaan yang berlebihan atau kurang informasi AD hoc interaksi dengan peternakan dan produknya. Berlawanan langsung, AMR pada CF muncul dari kebutuhan klinis yang jelas untuk menggunakan terapi antibiotik intensif di fasilitas perawatan kritis. Ini menyiratkan bahwa antibiotik baru bukanlah solusi untuk masalah AMR dalam arti luas, sementara pengobatan kelompok pasien CF yang relatif kecil yang terinfeksi bakteri AMR memiliki harapan akan manfaat dari ketersediaan lebih banyak antibiotik.

Sepengetahuan kami, penggunaan atau perkembangan AMP saat ini sebagai antimikroba terbatas pada aplikasi topikal termasuk inhalasi. Ada sedikit keraguan dari banyak penelitian ilmiah bahwa AMP memiliki janji yang lebih luas. Jika aplikasi klinis AMP terhambat oleh biaya pengembangan, penggunaan kembali obat bisa menjadi jalan ke depan, seperti yang telah kami coba soroti di sini. Temuan mengejutkan dari aktivitas antimikroba GA tampaknya menunjukkan jalan ke depan dengan penyelidikan yang didorong oleh hipotesis dari obat yang lebih tua. Ini harus menginspirasi lebih banyak penyelidikan di sepanjang rute penggunaan kembali obat.

Bacaan lebih lanjut

Caudell MA, Mair C, Subbiah M, Matthews L, Quinlan RJ dkk.Identifikasi faktor risiko yang terkait dengan pembawa resisten Escherichia coli dalam tiga kelompok etnis yang beragam secara budaya di Tanzania: analisis biologis dan sosial ekonomi. Kesehatan Planet Lancet 20182:e489&ndashe497.

Christiansen SH, Murphy RA, Juul-Madsen K, Fredborg M, Lykke M dkk.Obat imunomodulator glatiramer asetat juga merupakan agen antimikroba yang efektif yang membunuh bakteri Gram-negatif. Rep Sci 20177:15653.

Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, Wilsher J. Kematian dan kelangsungan hidup fibrosis kistik di Inggris: 1947&ndash2003. Eur Respir J 200729:522&ndash526.

Jalilian B, Einarsson HB, Vorup-Jensen T. Glatiramer asetat dalam pengobatan multiple sclerosis: kotak peralatan co-polimer acak untuk menargetkan mekanisme inflamasi dari sistem kekebalan bawaan dan adaptif? Int J Mol Sci 201213:14579&ndash14605.

Thomas Vorup-Jensen

Laboratorium Imunologi Biofisik, Departemen Biomedis, Universitas Aarhus, Aarhus, Denmark Jaringan Universitas Aarhus untuk Penelitian Resistensi Obat Interdisipliner, Pusat Nanosains Interdisipliner Denmark (iNANO), Universitas Aarhus, Denmark

Thomas Vorup-Jensen, PhD DMSc, adalah Profesor Imunologi Biofisik dengan fokus pada cara kerja farmakologi obat antiinflamasi berbasis protein. Dia juga berkontribusi pada pemahaman ilmiah tentang sistem kekebalan bawaan, terutama sistem komplemen, dengan fokus pada biokimia reseptor komplemen integrin.

Bukit Stig Christiansen

Laboratorium Imunologi Biofisik, Departemen Biomedis, Universitas Aarhus, Aarhus, Denmark

Stig Hill Christiansen, PhD, saat ini memegang beasiswa postdoctoral di University of Southern Denmark. Dr Christiansen memiliki minat khusus pada imunologi bawaan, tetapi karena sains memang menjadi lebih multidisiplin, minatnya saat ini berkisar dari imunologi, melalui kimia protein, hingga mikrobiologi.

J. Eskild Petersen

Jaringan Universitas Aarhus untuk Penelitian Resistensi Obat Interdisipliner, Departemen Kedokteran Klinis Denmark, Universitas Aarhus, Aarhus, Denmark Departemen Penyakit Menular, Rumah Sakit Kerajaan, Muscat, Kesultanan Oman

J. Eskild Petersen, MD DSc, adalah Profesor Kedokteran Tropis. Karya ilmiahnya berfokus pada toksoplasmosis dan malaria. Sebagai spesialis klinis dan konsultan penyakit menular, ia telah bekerja di Eropa, Afrika, dan Timur Tengah. Dia juga berfokus pada pengobatan infeksi pada pasien cystic fibrosis dewasa.

Bagian mana dari pekerjaan Anda yang menurut Anda paling menantang?

Tomas: Saya sangat suka bekerja di lingkungan interdisipliner, di mana beberapa disiplin ilmu bekerja sama untuk memecahkan pertanyaan dalam imunologi atau mikrobiologi medis. Untuk menjalankan proyek yang melibatkan beberapa latar belakang profesional yang sangat berbeda itu menantang, terutama ketika temuan yang dibuat oleh satu kelompok orang membutuhkan penjelasan oleh kelompok lain. Demikian pula, ketika sebuah makalah ditulis, menggabungkan kosakata ilmiah dari beberapa disiplin ilmu menjadi satu teks yang koheren adalah bagian dari tantangan ini.

Stig: Bagian yang paling menantang dari pekerjaan saya adalah kebutuhan sesekali untuk mengubah perspektif ketika bekerja dengan masalah ilmiah.

Eskil: Merupakan tantangan tetapi juga sangat bermanfaat untuk bekerja dengan spesialis dengan latar belakang berbeda dan membentuk tim yang berfokus pada masalah penelitian. Dalam lingkungan penelitian yang kompleks saat ini, di mana setiap orang sangat terspesialisasi, di sinilah hasil dan wawasan baru dihasilkan.

Apa yang menginspirasi Anda untuk menjadi ahli mikrobiologi?

Tomas: Saya seorang ahli imunologi yang mencoba menghubungkan struktur protein dengan fungsinya dalam sistem kekebalan. Beberapa pekerjaan kami menyentuh bagaimana arsitektur permukaan mikroba telah memengaruhi struktur protein, dan bagaimana tubuh kita menggunakannya sebagai pertahanan melawan mikroba. Ini adalah wahyu yang menakjubkan untuk menemukan logika struktural dari mekanisme molekuler ini.

Stig: Sebenarnya, saya tidak menganggap diri saya seorang ahli mikrobiologi, tetapi lebih sebagai ahli imunologi. Penelitian saya mencakup berbagai topik, sebagian besar berfokus pada imunologi bawaan, tetapi sejak pelajaran mikrobiologi pertama saya, saya telah terpesona oleh penyakit menular dan mikroorganisme yang menyebabkannya. Saya sangat tertarik pada peptida antimikroba dan bagaimana bakteri menggunakan berbagai strategi resistensi untuk menghindari pembunuhan peptida antimikroba.

Eskild: Mikrobiologi adalah spesialisasi utama antara ilmu klinis dan ilmu seluler dasar. Revolusi molekuler selama tiga puluh tahun terakhir telah memberi kita wawasan besar tentang fungsi bakteri dan paling tidak mekanisme rumit yang terlibat dalam resistensi antibiotik. Hal ini dapat memiliki implikasi klinis langsung untuk pengobatan pasien dan epidemiologi mikroorganisme yang resisten.

Mikrograf mikroskop elektron Pseudomonas aeruginosa sebagai (a) tidak diobati dan (b) diobati dengan GA. Perhatikan pembentukan agregat intraseluler, yang mungkin menjadi bagian dari efek antimikroba. Batang, 500 nm. Bukit Stig Christiansen.


Vaksin: Melatih Sistem Kekebalan Tubuh

Sekarang setelah Anda memiliki gagasan tentang cara kerja sistem kekebalan, akan lebih mudah untuk memahami betapa pentingnya vaksin bagi kita semua, dan bagaimana vaksin membantu mencegah AMR. Vaksin terdiri dari mikroba yang mati, atau terkadang dilemahkan, yang tidak membahayakan kita. Vaksin juga dapat dibuat dari antigen bakteri, seperti protein dan gula. Ketika vaksin disuntikkan ke dalam tubuh, mikroba yang mati atau lemah (atau bagian-bagiannya) dianggap asing oleh sistem kekebalan, sama seperti mikroba yang menular. Antigen yang terkandung dalam vaksin merangsang sistem kekebalan untuk menghasilkan antibodi terhadapnya. Antibodi sangat spesifik dan efektif, tetapi perlu beberapa waktu untuk berkembang, itulah sebabnya vaksin umumnya harus diberikan sejak dini [3]. Antibodi akan berkeliaran di dalam tubuh, sehingga jika orang yang divaksinasi nanti bertemu dengan mikroba jahat yang sebenarnya, antibodi sudah ada di sana untuk melawannya.

Vaksinasi juga memungkinkan sistem kekebalan mengembangkan memori imunologis, sehingga tubuh akan merespon dengan cepat ketika melihat mikroba lagi. Inilah tepatnya yang harus dilakukan oleh vaksin: ia mengajarkan sel-sel kekebalan dari apa bakteri atau virus dibuat, sehingga sistem kekebalan dapat mempersiapkan senjatanya terlebih dahulu dan siap ketika mikroba yang sebenarnya datang (Gambar 2). Dalam kasus infeksi bakteri, jika sistem kekebalan orang yang divaksinasi siap untuk melawan bakteri, orang tersebut mungkin tidak memerlukan bantuan dari luar dari antibiotik.

  • Gambar 2 - Vaksin dan sistem kekebalan tubuh.
  • (A) Vaksin (jarum suntik) mengajarkan sel-sel sistem kekebalan dari jenis bakteri tertentu. (B) Memori imunologis menyimpan catatan bakteri, sehingga tubuh siap untuk melawan lagi jika jenis bakteri yang sama kembali. (C) Ketika tubuh kemudian bertemu dengan bakteri yang sebenarnya, sel-sel kekebalan yang terlatih dapat dengan cepat menghasilkan antibodi (panah berbentuk Y) untuk melawan bakteri penyerbu, yang mencoba mempertahankan diri dari serangan itu.

Afiliasi

Departemen Fisika dan Astronomi, Universitas McMaster, Hamilton, ON, Kanada

Adree Khondker & Maikel C. Rheinstädter

Fakultas Kedokteran, Universitas Toronto, Toronto, ON, Kanada

Institut Asal, Universitas McMaster, Hamilton, ON, Kanada

Anda juga dapat mencari penulis ini di PubMed Google Cendekia

Anda juga dapat mencari penulis ini di PubMed Google Cendekia

Kontribusi

A.K. dan M.C.R. menulis manuskrip.

Penulis yang sesuai


Peptida Antimikroba Buatan Mengatasi Bakteri Ketahanan Obat

Selama beberapa tahun terakhir, banyak jenis bakteri menjadi resisten terhadap antibiotik yang ada, dan sangat sedikit obat baru yang ditambahkan ke gudang antibiotik.

Untuk membantu memerangi masalah kesehatan masyarakat yang berkembang ini, beberapa ilmuwan sedang mengeksplorasi peptida antimikroba - peptida alami yang ditemukan di sebagian besar organisme. Sebagian besar tidak cukup kuat untuk melawan infeksi pada manusia, jadi para peneliti mencoba menemukan versi baru yang lebih kuat.

Para peneliti di MIT dan Universitas Katolik Brasilia kini telah mengembangkan pendekatan yang disederhanakan untuk mengembangkan obat-obatan semacam itu. Strategi baru mereka, yang mengandalkan algoritma komputer yang meniru proses alami evolusi, telah menghasilkan satu kandidat obat potensial yang berhasil membunuh bakteri pada tikus.

“Kita dapat menggunakan komputer untuk melakukan banyak pekerjaan untuk kita, sebagai alat penemuan rangkaian peptida antimikroba baru,” kata Cesar de la Fuente-Nunez, seorang postdoc MIT dan Areces Foundation Fellow. “Pendekatan komputasi ini jauh lebih hemat biaya dan lebih hemat waktu.”

De la Fuente-Nunez dan Octavio Franco dari Universitas Katolik Brasilia dan Universitas Katolik Dom Bosco adalah penulis makalah yang sesuai, yang muncul dalam Nature Communications edisi 16 April. Timothy Lu, seorang profesor teknik elektro dan ilmu komputer MIT, dan teknik biologi, juga seorang penulis.

Peptida buatan

Peptida antimikroba membunuh mikroba dengan berbagai cara. Mereka memasuki sel mikroba dengan merusak membrannya, dan begitu masuk, mereka dapat mengganggu target seluler seperti DNA, RNA, dan protein.

Dalam pencarian mereka untuk peptida antimikroba buatan yang lebih kuat, para ilmuwan biasanya mensintesis ratusan varian baru, yang merupakan proses yang melelahkan dan memakan waktu, dan kemudian mengujinya terhadap berbagai jenis bakteri.

De la Fuente-Nunez dan rekan-rekannya ingin menemukan cara untuk membuat komputer melakukan sebagian besar pekerjaan desain. Untuk mencapai itu, para peneliti menciptakan algoritma komputer yang menggabungkan prinsip yang sama dengan teori seleksi alam Darwin. Algoritme dapat dimulai dengan urutan peptida apa pun, menghasilkan ribuan varian, dan mengujinya untuk sifat yang diinginkan yang telah ditentukan oleh para peneliti.

“Dengan menggunakan pendekatan ini, kami dapat menjelajahi lebih banyak peptida daripada jika kami melakukannya secara manual. Kemudian kami hanya perlu menyaring sebagian kecil dari keseluruhan urutan yang dapat dijelajahi oleh komputer,” kata de la Fuente-Nunez.

Dalam penelitian ini, para peneliti memulai dengan peptida antimikroba yang ditemukan dalam biji tanaman jambu biji. Peptida ini, yang dikenal sebagai Pg-AMP1, hanya memiliki aktivitas antimikroba yang lemah. Para peneliti memberi tahu algoritme untuk menghasilkan urutan peptida dengan dua fitur yang membantu peptida menembus membran bakteri: kecenderungan untuk membentuk heliks alfa dan tingkat hidrofobisitas tertentu.

Setelah algoritme menghasilkan dan mengevaluasi puluhan ribu urutan peptida, para peneliti mensintesis 100 kandidat yang paling menjanjikan untuk diuji terhadap bakteri yang tumbuh di cawan laboratorium. Performa terbaik, yang dikenal sebagai guavanin 2, mengandung 20 asam amino. Berbeda dengan peptida Pg-AMP1 asli, yang kaya akan asam amino glisin, guavanin kaya akan arginin tetapi hanya memiliki satu molekul glisin.

Lebih bertenaga

Perbedaan ini membuat guavanin 2 jauh lebih kuat, terutama melawan jenis bakteri yang dikenal sebagai Gram-negatif. Bakteri gram negatif mencakup banyak spesies yang bertanggung jawab atas infeksi yang didapat di rumah sakit yang paling umum, termasuk pneumonia dan infeksi saluran kemih.

Para peneliti menguji guavanin 2 pada tikus dengan infeksi kulit yang disebabkan oleh sejenis bakteri Gram-negatif yang dikenal sebagai Pseudomonas aeruginosa, dan menemukan bahwa itu membersihkan infeksi jauh lebih efektif daripada peptida Pg-AMP1 asli.

“Pekerjaan ini penting karena jenis antibiotik baru diperlukan untuk mengatasi masalah resistensi antibiotik yang terus meningkat,” kata Mikhail Shapiro, asisten profesor teknik kimia di Caltech, yang tidak terlibat dalam penelitian ini. “Para penulis mengambil pendekatan inovatif untuk masalah ini dengan merancang peptida antimikroba secara komputasi menggunakan algoritme evolusi 'in silico', yang menilai peptida baru berdasarkan serangkaian sifat yang diketahui berkorelasi dengan efektivitas. Mereka juga menyertakan serangkaian eksperimen yang mengesankan untuk menunjukkan bahwa peptida yang dihasilkan memang memiliki sifat yang dibutuhkan untuk berfungsi sebagai antibiotik, dan bahwa mereka bekerja pada setidaknya satu model infeksi tikus.”

De la Fuente-Nunez dan rekan-rekannya sekarang berencana untuk mengembangkan lebih lanjut guavanin 2 untuk potensi penggunaan manusia, dan mereka juga berencana untuk menggunakan algoritma mereka untuk mencari peptida antimikroba kuat lainnya. Saat ini tidak ada peptida antimikroba buatan yang disetujui untuk digunakan pada pasien manusia.

“Sebuah laporan yang dibuat oleh pemerintah Inggris memperkirakan bahwa bakteri yang resistan terhadap antibiotik akan membunuh 10 juta orang per tahun pada tahun 2050, jadi menemukan metode baru untuk menghasilkan antimikroba sangat menarik, baik dari perspektif ilmiah dan juga dari global. perspektif kesehatan,” kata de la Fuente-Nunez.

Penelitian ini didanai oleh Ramón Areces Foundation dan Defense Threat Reduction Agency (DTRA).

Publikasi: Optimalisasi in silico peptida antimikroba jambu biji memungkinkan eksplorasi kombinatorial untuk desain peptida,” Nature Communications, volume 9, Nomor artikel: 1490 (2018) doi:10.1038/s41467-018-03746-3


Prospek yang menjanjikan

Alan Hauser, ahli mikrobiologi di Northwestern University di Chicago, mengatakan alternatif yang paling menjanjikan adalah penggunaan terapi turunan antibodi monoklonal untuk memerangi agen infeksi. &ldquoBidang medis memiliki banyak pengalaman dalam menggunakan antibodi,&rdquo katanya. &ldquoMereka bekerja dengan baik dan relatif aman.&rdquo

Bidang medis memiliki banyak pengalaman dengan menggunakan antibodi & mdash mereka bekerja dengan baik dan relatif aman

Untuk melawan bakteri, salah satu pilihan adalah menggunakan antibodi yang mengenali racun yang dikeluarkan oleh bakteri tersebut. Antibodi menetralkan toksin sehingga bakteri tidak dapat lagi menggunakannya untuk menyebabkan infeksi, memberikan sistem kekebalan tubuh dan antibiotik konvensional waktu untuk membersihkan bakteri.

Alan Hauser, ahli mikrobiologi di Northwestern University di Chicago, mengatakan alternatif yang paling menjanjikan untuk antibiotik adalah terapi yang diturunkan dari antibodi monoklonal.

Salah satu antibodi tersebut sudah digunakan &mdash GlaxoSmithKline&rsquos raxibacumab disetujui pada tahun 2012 untuk mengobati antraks hirup. Ia bekerja dengan memblokir reseptor pada permukaan sel inang, mencegah salah satu dari tiga bagian toksin antraks & mdash antigen pelindung & mdash dari pengikatan. Ada enam titik lain di jalur toksin yang menawarkan peluang untuk mengganggu infeksi, dan antibodi sedang dikembangkan untuk masing-masing titik [2]
.

Para peneliti juga sedang mengembangkan obat molekul kecil yang dapat melakukan hal yang sama, yang akan memiliki beberapa keunggulan dibandingkan antibodi, kata Hauser. &ldquoMereka sering dapat diberikan secara oral daripada disuntikkan, dan begitu Anda memiliki senyawa timbal, ada teknik kimia yang tersedia untuk meningkatkan kemanjurannya,&rdquo katanya.

Teknik lain lebih jauh ke bawah pipa tetapi memiliki potensi, Hauser menambahkan. Misalnya, memanfaatkan alam memiliki senjata antibakteri, bakteriofag & virus mdash yang menyerang bakteri.

Bakteriofag adalah teknik lama, dari sebelum zaman antibiotik, yang menjadi populer lagi dan sudah digunakan di Eropa Timur untuk mengobati infeksi pada luka bedah atau luka bakar, kata Czaplewski. Fag adalah senjata pembunuh bakteri yang sempurna, mereka membajak mesin sel inang bakteri sendiri untuk membuat lebih banyak dari diri mereka sendiri, jadi ketika infeksi paling buruk, ada banyak fag yang dibuat. Saat bakteri mati, fag menghilang. Mereka juga disetel untuk menyerang hanya sel bakteri target mereka, sehingga tidak memiliki peluang untuk menginfeksi inang manusia.

Spesifisitas itu juga merupakan salah satu kelemahan mereka meskipun &mdash banyak fag hanya dapat menginfeksi satu spesies, atau bahkan strain, bakteri. Ini berarti pasien harus sering meminum koktail dari beberapa fag yang berbeda untuk memastikan bahwa setidaknya satu fag dapat menargetkan infeksi mereka. Dan koktail yang bekerja melawan jenis bakteri lokal yang ditemukan di satu negara atau kota mungkin tidak berfungsi di negara lain.

Gagasan untuk memasukkan virus ke dalam tubuh manusia bertemu dengan perlawanan &mdash orang-orang tidak menyukai gagasan itu

Konsep ini juga dapat membuat pasien tidak nyaman, kata Hauser. &ldquoGagasan untuk memasukkan virus ke dalam tubuh manusia bertemu dengan perlawanan &mdash orang-orang tidak menyukai ide tersebut.&rdquo

Vincent Fischetti, ahli mikrobiologi di Rockefeller University di New York, sedang mengerjakan terapi berbasis fag yang dapat menghindari beberapa masalah tersebut. Daripada menggunakan fag hidup, ia hanya menggunakan lisin fag & mdash protein kecil yang digunakan virus untuk keluar dari sel bakteri. &ldquo[Lisin] masuk ke dinding sel dan membelah lapisan peptidoglikan, menyebabkan sel meledak,&rdquo katanya. &ldquoMereka&rsquo sangat efisien, hanya dibutuhkan sedikit.&rdquo

Atas perkenan Vincent Fischetti

Vincent Fischetti, ahli mikrobiologi di Rockefeller University di New York, sedang mengerjakan terapi berbasis fag yang menggunakan lisin, protein kecil yang digunakan virus untuk keluar dari sel bakteri.

Lisin juga mampu bekerja lebih luas daripada bakteriofag &mdash umumnya hanya satu yang akan efektif melawan semua strain spesies bakteri tertentu. Tapi sejauh ini mereka kebanyakan efektif melawan bakteri Gram-positif. Spesies Gram-negatif, dengan dinding sel yang lebih kuat, terbukti lebih sulit untuk dipecahkan.

Fischetti mengatakan lisin pada akhirnya dapat digunakan sendiri, tetapi untuk saat ini dia mengujinya dalam kombinasi dengan antibiotik tradisional. Ketika digunakan bersama-sama, lisin memungkinkan dosis antibiotik menjadi lima hingga sepuluh kali lebih rendah [3]
. Fischetti baru saja menyelesaikan uji coba fase I yang sukses, dan akan memulai pekerjaan fase II pada akhir 2016.


Multi-Tahan-Tahan Mycobacterium tuberculosis

Munculnya multi-obat-tahan Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB) dan sangat resisten terhadap obat Mycobacterium tuberculosis (XDR-TB) juga menjadi perhatian global yang signifikan. Strain MDR-TB resisten terhadap keduanya rifampisin dan isoniazid, kombinasi obat yang biasanya diresepkan untuk pengobatan tuberkulosis. Strain XDR-TB juga resisten terhadap fluoroquinolone dan setidaknya satu dari tiga obat lain (amikasin, kanamisin, atau kapreomisin) digunakan sebagai pengobatan lini kedua, membuat pasien ini sangat sedikit pilihan pengobatan. Kedua jenis patogen ini sangat bermasalah pada orang dengan gangguan sistem kekebalan, termasuk mereka yang menderita HIV infeksi. The development of resistance in these strains often results from the incorrect use of antimicrobials for tuberkulosis treatment, selecting for resistance.

Pikirkan tentang itu

Factory Farming and Drug Resistance

Although animal husbandry has long been a major part of agriculture in America, the rise of concentrated animal feeding operations (CAFOs) since the 1950s has brought about some new environmental issues, including the contamination of water and air with biological waste, and ethical issues regarding animal rights also are associated with growing animals in this way. Additionally, the increase in CAFOs involves the extensive use of antimicrobial drugs in raising livestock. Antimicrobials are used to prevent the development of infectious disease in the close quarters of CAFOs however, the majority of antimicrobials used in factory farming are for the promotion of growth—in other words, to grow larger animals.

The mechanism underlying this enhanced growth remains unclear. These antibiotics may not necessarily be the same as those used clinically for humans, but they are structurally related to drugs used for humans. As a result, use of antimicrobial drugs in animals can select for antimicrobial resistance, with these resistant bacteria becoming cross-resistant to drugs typically used in humans. For example, tylosin use in animals appears to select for bacteria also cross-resistant to other macrolides, including erythromycin, commonly used in humans.

Concentrations of the drug-resistant bacterial strains generated by CAFOs become increased in water and soil surrounding these farms. If not directly pathogenic in humans, these resistant bacteria may serve as a reservoir of mobile genetic elements that can then pass resistance genes to human pathogens. Fortunately, the cooking process typically inactivates any antimicrobials remaining in meat, so humans typically are not directly ingesting these drugs. Nevertheless, many people are calling for more judicious use of these drugs, perhaps charging farmers user fees to reduce indiscriminate use. In fact, in 2012, the FDA published guidelines for farmers who voluntarily phase out the use of antimicrobial drugs except under veterinary supervision and when necessary to ensure animal health. Although following the guidelines is voluntary at this time, the FDA does recommend what it calls “judicious” use of antimicrobial drugs in food-producing animals in an effort to decrease antimicrobial resistance.

Clinical Focus: Nakry, Part 3

Unfortunately, Nakry’s urinary tract infection did not resolve with siprofloksasin perlakuan. Laboratory testing showed that her infection was caused by a strain of Klebsiella pneumoniae with significant antimicrobial resistance. The resistance profile of this K. pneumonia included resistance to the carbapenem class of antibacterials, a group of β-lactams that is typically reserved for the treatment of highly resistant bacteria. K. pneumonia is an opportunistic, capsulated, gram-negative rod that may be a member of the normal microbiota of the intestinal tract, but may also cause a number of diseases, including pneumonia and UTIs.

Specific laboratory tests looking for carbapenemase production were performed on Nakry’s samples and came back positive. Based upon this result, in combination with her health history, production of a carbapenemase known as the New Delhi Metallo-β-lactamase (NDM) was suspected. Although the origin of the NDM carbapenemase is not completely known, many patients infected with NDM-containing strains have travel histories involving hospitalizations in India or surrounding countries.

We’ll return to Nakry’s example in later pages.

Konsep dan Ringkasan Utama

  • Resistensi antimikroba is on the rise and is the result of selection of drug-resistant strains in clinical environments, the overuse and misuse of antibacterials, the use of subtherapeutic doses of antibacterial drugs, and poor patient compliance with antibacterial drug therapies.
  • Drug resistance genes are often carried on plasmids or in transposons that can undergo vertical transfer easily and between microbes through horizontal gene transfer.
  • Common modes of antimicrobial drug resistance include drug modification or inactivation, prevention of cellular uptake or efflux, target modification, target overproduction or enzymatic bypass, and target mimicry.
  • Problematic microbial strains showing extensive antimicrobial resistance are emerging many of these strains can reside as members of the normal microbiota in individuals but also can cause opportunistic infection. The transmission of many of these highly resistant microbial strains often occurs in clinical settings, but can also be community-acquired.

Pilihan ganda

Which of the following resistance mechanisms describes the function of β-lactamase?

Which of the following resistance mechanisms is commonly effective against a wide range of antimicrobials in multiple classes?

  1. efflux pump
  2. target mimicry
  3. target modification
  4. target overproduction

Which of the following resistance mechanisms is the most nonspecific to a particular class of antimicrobials?

Which of the following types of drug-resistant bacteria do not typically persist in individuals as a member of their intestinal microbiota?

Isi bagian yang kosong

Stafilokokus aureus, including MRSA strains, may commonly be carried as a normal member of the ________ microbiota in some people.


Tonton videonya: Antimicrobial Peptide EcotideTest Method (Agustus 2022).