Informasi

40.2D: Trombosit dan Faktor Koagulasi - Biologi

40.2D: Trombosit dan Faktor Koagulasi - Biologi


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Trombosit dan faktor koagulasi berperan penting dalam menyumbat dinding pembuluh darah yang rusak dan menghentikan kehilangan darah.

Tujuan pembelajaran

  • Jelaskan peran yang dimainkan oleh trombosit dan faktor koagulasi!

Poin Kunci

  • Trombosit (trombosit) kecil, fragmen sel berinti yang dihasilkan dari disintegrasi megakariosit.
  • Dalam kondisi normal, dinding pembuluh darah menghasilkan pembawa pesan kimia yang menghambat aktivasi trombosit, tetapi, ketika terluka, mereka mengekspos kolagen, melepaskan faktor yang menarik trombosit ke lokasi luka.
  • Trombosit yang diaktifkan saling menempel untuk membentuk sumbat trombosit, yang mengaktifkan protein faktor koagulasi yang ditemukan dalam darah untuk lebih meningkatkan respons terhadap cedera dengan memperkuat sumbat dengan fibrin.
  • Vitamin K diperlukan untuk fungsi yang tepat dari banyak faktor koagulasi; kekurangannya merusak pembekuan darah.
  • Trombosit dapat menjadi aktif dan membentuk gumpalan dalam situasi dengan aliran non-fisiologis yang disebabkan oleh penyakit atau perangkat buatan.

Istilah Utama

  • kolagen: Salah satu dari lebih dari 28 jenis glikoprotein yang membentuk serat memanjang, biasanya ditemukan dalam matriks ekstraseluler jaringan ikat.
  • menggumpal: massa darah yang dipadatkan
  • stenosis: penyempitan atau striktur abnormal pada pembuluh darah atau organ tubulus lainnya

Trombosit dan Faktor Koagulasi

Darah harus membentuk gumpalan untuk menyembuhkan luka dan mencegah kehilangan darah yang berlebihan. Fragmen sel kecil yang disebut trombosit (trombosit) terbentuk dari disintegrasi sel yang lebih besar yang disebut megakariosit ( a). Untuk setiap megakariosit, 2000-3000 trombosit terbentuk dengan 150.000 hingga 400.000 trombosit yang ada di setiap milimeter kubik darah. Setiap trombosit berbentuk cakram dan berdiameter 2-4 m. Mereka mengandung banyak vesikel kecil, tetapi tidak mengandung nukleus.

Permukaan bagian dalam pembuluh darah dilapisi dengan lapisan tipis sel (sel endotel) yang dalam situasi normal menghasilkan pembawa pesan kimia yang menghambat aktivasi trombosit. Ketika lapisan endotel terluka, kolagen terbuka, melepaskan faktor lain ke aliran darah yang menarik trombosit ke lokasi luka. Ketika trombosit diaktifkan, mereka menggumpal membentuk sumbat trombosit (bekuan fibrin) ( b), melepaskan isinya. Isi trombosit yang dilepaskan mengaktifkan trombosit lain dan juga berinteraksi dengan faktor koagulasi lainnya. Faktor koagulasi (faktor pembekuan) adalah protein dalam plasma darah yang merespon dalam kaskade kompleks untuk mengubah fibrinogen, protein yang larut dalam air yang ada dalam serum darah, menjadi fibrin, protein yang tidak larut dalam air, yang memperkuat sumbat trombosit. Banyak faktor pembekuan membutuhkan vitamin K untuk berfungsi. Kekurangan vitamin K dapat menyebabkan masalah dengan pembekuan darah. Sumbatan atau gumpalan berlangsung selama beberapa hari, menghentikan kehilangan darah.

Di luar tubuh, trombosit juga dapat diaktifkan oleh permukaan bermuatan negatif, seperti kaca. Kondisi aliran non-fisiologis (terutama nilai tegangan geser yang tinggi) yang disebabkan oleh stenosis arteri atau perangkat buatan (misalnya katup jantung mekanis atau pompa darah) juga dapat menyebabkan aktivasi trombosit.


Pembekuan Darah: Mekanisme dan Tahapannya | Darah | Hematologi | Biologi

Pada artikel kali ini kita akan membahas tentang mekanisme dan tahapan pembekuan darah.

Mekanisme dari Pembekuan darah:

Pembekuan Darah adalah salah satu dari tiga mekanisme yang mengurangi kehilangan darah dari pembuluh darah yang rusak.

Ketiga Mekanisme tersebut adalah:

Otot polos di dinding pembuluh darah segera berkontraksi sehingga pembuluh darah pecah. Respon ini mengurangi kehilangan darah untuk beberapa waktu, sementara mekanisme hemostatik lainnya menjadi aktif.

ii. Formasi Steker Trombosit:

Ketika trombosit darah menemukan pembuluh darah yang rusak mereka membentuk “platelet plug” untuk membantu menutup celah di pembuluh darah yang rusak. (Tahap kunci dari proses ini disebut adhesi trombosit, reaksi pelepasan trombosit, dan agregasi trombosit)

Setelah kerusakan pada pembuluh darah, spasme vaskular terjadi untuk mengurangi kehilangan darah sementara mekanisme lain juga berlaku. Trombosit darah berkumpul di lokasi kerusakan dan menumpuk untuk membentuk sumbat trombosit. Ini adalah awal dari proses darah “mengurai” dari bentuk cair biasanya sedemikian rupa sehingga konstituennya memainkan peran mereka sendiri dalam proses untuk meminimalkan kehilangan darah.

Darah biasanya tetap dalam keadaan cair ketika berada di dalam pembuluh darah tetapi ketika meninggalkannya darah dapat mengental dan membentuk gel (koagulasi). Pembekuan darah (secara teknis “pembekuan darah”) adalah proses di mana (cairan) darah diubah menjadi keadaan padat.

Pembekuan darah ini adalah proses kompleks yang melibatkan banyak faktor pembekuan (termasuk ion kalsium, enzim, trombosit, jaringan yang rusak) yang saling mengaktifkan.

Tahapan Pembekuan darah:

1. Pembentukan Protrombinase:

Protrombinase dapat dibentuk dengan dua cara, tergantung dari dua “sistem” atau “jalur” yang digunakan.

Ini dimulai dengan darah cair membuat kontak dengan permukaan asing, mis. e. sesuatu yang bukan bagian dari tubuh atau

Ini dimulai dengan darah cair membuat kontak dengan jaringan yang rusak.

Baik sistem intrinsik dan ekstrinsik melibatkan interaksi antara faktor koagulasi. Faktor koagulasi ini memiliki nama tersendiri tetapi sering disebut dengan seperangkat Angka Romawi standar, mis. Faktor VIII (faktor anti-hemofilik), Faktor IX (faktor Natal).

2. Protrombin Diubah Menjadi Enzim Trombin:

Protrombinase (terbentuk pada tahap 1.) mengubah protrombin, yang merupakan protein plasma yang terbentuk di hati, menjadi enzim trombin.

3. Fibrinogen (Larut) Dikonversi menjadi Fibrin (Tidak Larut):

Pada gilirannya, trombin mengubah fibrinogen (yang juga merupakan protein plasma yang disintesis di hati) menjadi fibrin.

Fibrin tidak larut dan membentuk benang yang mengikat bekuan

Ada dua jalur yang mengarah pada konversi protrombin menjadi trombin:

(1) Jalur intrinsik dan

(1) Jalur Intrinsik:

Jalur intrinsik, yang dipicu oleh unsur-unsur yang terletak di dalam darah itu sendiri (intrinsik darah), terjadi dalam cara yang mengalir. Kerusakan pada dinding pembuluh darah merangsang aktivasi kaskade faktor pembekuan (demi kesederhanaan kami tidak akan mempertimbangkan faktor individu). Kaskade ini menghasilkan aktivasi faktor X.

Faktor X yang diaktifkan adalah enzim yang mengubah protrombin menjadi trombin. Trombin mengubah fibrinogen menjadi monomer fibrin, yang kemudian berpolimerisasi dalam serat fibrin. Serat Fibirin membentuk jalinan rugi yang distabilkan oleh ikatan silang yang dibuat oleh faktor XIII. Jalinan serat fibrin yang stabil sekarang menjadi gumpalan yang menjebak sel darah merah dan trombosit dan dengan demikian menghentikan aliran darah.

(2) Jalur Ekstrinsik:

Jalur ekstrinsik dipicu oleh kerusakan jaringan di luar pembuluh darah. Jalur ini berfungsi untuk membekukan darah yang keluar dari pembuluh darah ke jaringan. Kerusakan jaringan merangsang aktivasi tromboplastin jaringan, enzim yang mengkatalisis aktivasi faktor X. Pada titik ini jalur intrinsik dan ekstrinsik bertemu dan langkah selanjutnya sama seperti yang dijelaskan di atas.

Dengan aterosklerosis lanjut, minum satu bayi asprin sehari untuk mengurangi kemungkinan serangan jantung dan stroke.

Robekan kecil pada kapiler dan arteriol terjadi sepanjang waktu. Trombosit bertanggung jawab untuk menutup robekan ini dengan cepat sebelum proses pembekuan yang lebih lambat menyelesaikan tugasnya.

Dengan tidak adanya jumlah trombosit yang memadai, bercak mikro ini (trombositopenia purpura) terlihat pada kulit. Trombositopenia bisa akut atau kronis dan memiliki banyak penyebab. Kasus yang parah dan tidak diobati mengakibatkan kematian.

Darah mengandung sekitar selusin faktor pembekuan. Faktor-faktor ini adalah protein yang ada dalam darah dalam keadaan tidak aktif, tetapi dapat dipanggil ke dalam tindakan ketika jaringan atau pembuluh darah rusak.

Aktivasi faktor pembekuan terjadi secara berurutan & malu-malu. Faktor pertama dalam urutan mengaktifkan faktor kedua, yang mengaktifkan faktor ketiga dan seterusnya. Rangkaian reaksi ini disebut kaskade pembekuan.

Pembekuan darah adalah transformasi darah cair menjadi gel semipadat. Gumpalan terbuat dari serat (polimer) dari protein yang disebut fibrin. Monomer fibrin berasal dari prekursor tidak aktif yang disebut fibrinogen.

Tubuh molekul fibrinogen memiliki tutup pada ujungnya yang mengikat situs pengikatan fibrin-ke-fibrin. Jika tutupnya dilepas maka monomer fibrin berpolimerisasi untuk membentuk polimer fibrin. Proses ini membutuhkan trombin yaitu enzim yang mengubah fibrinogen menjadi fibrin.

Proses ini juga membutuhkan kalsium, yang bertindak sebagai semacam lem untuk menahan monomer fibrin satu sama lain untuk membentuk serat polimer. Serat-serat fibrin membentuk kerja jaring longgar yang distabilkan oleh faktor pembekuan XIII. Jalinan serat fibrin yang stabil menjebak eritrosit, sehingga membentuk gumpalan yang menghentikan aliran darah.

Obat Penghilang Gumpalan:

Gumpalan darah dapat mengancam jiwa jika terbentuk secara tidak tepat di lokasi yang kritis. Gumpalan yang menyumbat arteri koroner menyebabkan serangan jantung, sedangkan gumpalan yang menyumbat arteri di otak menyebabkan stroke. Obat-obatan yang dapat memediasi penghapusan gumpalan, “pembasmi gumpalan”, digunakan dalam kasus-kasus serangan jantung dan stroke untuk mengurangi kerusakan yang disebabkan oleh gumpalan.

Obat-obatan yang digunakan secara klinis untuk menghilangkan ranjang bayi meliputi:

1. Aktivator plasminogen jaringan (TPA) baru-baru ini dikloning dan sekarang diproduksi dalam jumlah massal oleh biotek ara, Amgen. Ini digunakan secara klinis untuk melarutkan gumpalan di arteri koroner setelah serangan jantung. Ini juga digunakan untuk melarutkan gumpalan di otak setelah stroke.

2. Streptokinase adalah enzim yang secara langsung melarutkan bekuan darah. Ini diproduksi oleh bakteri streptokokus. Bakteri menggunakan streptokinase untuk melarutkan bekuan darah yang secara negatif mempengaruhi pertumbuhannya pada inang manusia. Enzim pelarut bekuan ini tampaknya sama efektifnya dengan TPA rekombinan.

Streptokinase berharga $ 2 dolar per tidak sementara TPA biaya $ 2000 dolar per dosis. Berdasarkan pertimbangan ekonomi, streptokinase adalah obat pilihan. Namun, streptokinase bukanlah enzim manusia, oleh karena itu sistem kekebalan melihatnya sebagai molekul asing yang harus terdistorsi.

Respon imun meningkat dengan penggunaan berulang ini membatasi efektivitas obat dari waktu ke waktu. TPA, di sisi lain, adalah keseluruhan molekul huna yang tidak dihancurkan oleh sistem im­mune.


Pembekuan atau Koagulasi Darah

Pembekuan darah atau koagulasi adalah proses biologis yang menghentikan pendarahan. Sangat penting untuk membekukan darah ketika kita memiliki cedera permukaan yang merusak pembuluh darah. Pembekuan darah dapat mencegah kita dari pendarahan hingga kematian dan melindungi kita dari masuknya bakteri dan virus. Gumpalan juga terbentuk di dalam tubuh kita ketika pembuluh darah terluka. Di sini mereka mencegah kehilangan darah dari sistem peredaran darah.

Tubuh kita dapat membuat gumpalan dan menghancurkannya setelah mereka menyelesaikan tugasnya. Pada kebanyakan orang, keseimbangan yang sehat dipertahankan antara dua kegiatan ini. Namun, pada beberapa orang, terjadi pembekuan darah yang tidak normal dan tubuh mereka mungkin tidak dapat memecah gumpalan. Bekuan besar di dalam pembuluh darah berpotensi berbahaya karena dapat menyumbat aliran darah di dalam pembuluh. Gumpalan internal yang terbentuk tanpa cedera yang jelas atau yang berjalan melalui pembuluh darah juga berbahaya.

Pembekuan darah adalah proses yang menarik dan kompleks yang melibatkan banyak langkah. Protein yang dibuat oleh hati dan dikirim ke aliran darah merupakan bagian penting dari proses tersebut. Protein beredar ke seluruh tubuh dalam darah kita, siap beraksi kapan saja. Cedera eksternal atau internal adalah pemicu yang mengaktifkan protein dan mengatur proses pembekuan darah.

Sel darah dan trombosit kadang-kadang disebut sebagai elemen yang terbentuk dalam darah.

Sel darah merah (atau eritrosit) membawa oksigen ke sel. Lima jenis sel darah putih (leukosit) melawan infeksi dengan berbagai cara. Trombosit (trombosit) merupakan fragmen sel yang berperan penting dalam proses pembekuan darah. Mereka mengembangkan penampilan runcing saat diaktifkan.


Pembentukan α–granula

Perdagangan vesikel

Perkembangan granula α– dimulai di megakariosit, tetapi berlanjut di trombosit yang bersirkulasi. Dalam megakariosit, granula α– sebagian berasal dari tunas vesikel kecil yang mengandung muatan granula α– dari jaringan trans-Golgi (Gbr. 1). 6 , 7 Dalam model sel lain, kumpulan protein mantel yang diatur (misalnya, clathrin, COPII), protein adaptor (misalnya, AP-1, AP-2, AP-3), mesin fusi (misalnya, reseptor protein lampiran NSF yang larut [SNAREs]), dan GTPase monomer (misalnya, Rabs) memediasi perdagangan dan pematangan vesikel. Perakitan mantel clathrin kemungkinan berfungsi juga, dalam perdagangan vesikel dari jaringan trans-Golgi ke butiran α– di megakariosit. Protein adaptor terkait clathrin AP-1, AP-2, dan AP-3 ditemukan di trombosit 8 , 9 dan diusulkan untuk berfungsi dalam pembentukan vesikel yang dimediasi klatrin dalam trombosit. 10 Mutasi pada gen yang mengkode AP-3, misalnya, mengakibatkan gangguan pembentukan granula padat. 9 Endositosis yang dimediasi clathrin juga berfungsi dalam pengiriman membran plasma ke dalam granula α– (Gbr. 1). Vesikel yang tumbuh baik dari jaringan trans-Golgi atau membran plasma selanjutnya dapat diarahkan ke badan multivesikular (MVB).

α–Granule cargo berasal dari tunas jaringan trans-Golgi (TGN) dan endositosis membran plasma. Kedua proses tersebut dimediasi oleh klatrin. Endositosis yang diperantarai reseptor digambarkan pada gambar ini, namun pinositosis muatan butiran α– juga dapat terjadi. Vesikel selanjutnya dapat dikirim ke badan multivesikular (MVB), di mana pemilahan vesikel terjadi. Ada kemungkinan bahwa vesikel juga dapat dikirim langsung ke butiran α–. Beberapa vesikel dalam MVB mengandung eksosom. MVB dapat matang menjadi α–granules.

MVB yang ditemukan di sebagian besar sel adalah struktur endosom yang mengandung vesikel yang terbentuk dari membran pembatas endosom. 11 , 12 Mereka biasanya struktur sementara yang terlibat dalam penyortiran vesikel yang mengandung protein endositosis dan baru disintesis. Dalam megakariosit, MVB berfungsi dalam tahap menengah produksi granul. 13 Baik butiran padat dan butiran α𠄽iurutkan berdasarkan MVB. 13 , 14 Vesikel yang bertunas dari jaringan trans-Golgi dapat dikirimkan langsung ke MVB (Gbr. 1). 13 Studi kinetik pada megakariosit telah menunjukkan bahwa pengangkutan protein endositosis berlangsung dari endosom ke MVB yang belum matang (MVB I, dengan vesikel internal saja) ke MVB matang (MVB II, dengan vesikel internal dan matriks padat elektron) menjadi butiran α–. α–Granula dalam MVB mengandung vesikel 30� nm, yang disebut eksosom. 13 Beberapa eksosom bertahan dalam granula α– matang dan disekresikan setelah aktivasi trombosit. 15 Meskipun tidak diketahui apakah semua atau sebagian besar perdagangan vesikel ke granula α– berlangsung melalui MVB, pengamatan ini menunjukkan bahwa MVB mewakili tahap perkembangan dalam pematangan granula α–.

Pematangan granula α– berlanjut dalam sirkulasi trombosit melalui endositosis membran plasma trombosit. 16 – 18 Sebuah jalur yang bergantung pada clathrin yang mengarah ke pengiriman membran plasma ke α–granules telah dijelaskan, seperti halnya jalur independen clathrin yang mengalirkan vesikel ke lisosom. 18 Tidak seperti sel lain, vesikel berlapis dalam trombosit mempertahankan mantel clathrin mereka selama perdagangan dan untuk periode setelah fusi dengan butiran α–. 17 Endositosis trombosit tampaknya merupakan aktivitas konstitutif dari trombosit istirahat. Kontrol molekuler endositosis dalam trombosit tidak diketahui, tetapi mungkin melibatkan reseptor famili Src Fyn, Fgr, Lck, dan/atau Lyn berdasarkan studi kolokalisasi, status fosforilasi tirosinnya, 19 , 20 dan bukti peran famili Src reseptor pada endositosis limfosit. 21 Studi yang dilakukan pada anjing yang mengevaluasi akumulasi fibrinogen dan immoglobulin, yang diendositosis oleh trombosit yang bersirkulasi, menunjukkan bahwa kadar protein granul endositosis, tetapi tidak endogen, meningkat seiring bertambahnya usia trombosit. 22 Pengamatan ini menegaskan bahwa perdagangan konstitutif ke α–granules berlanjut sepanjang umur trombosit.

Penyortiran Protein

Banyak protein granul α– diproduksi oleh megakariosit dan disortir menjadi α–granula melalui jalur sekretori yang diatur. Protein ini disintesis di retikulum endoplasma, diekspor ke Golgi untuk pematangan, dan selanjutnya disortir di jaringan trans-Golgi. 23 Perdagangan beberapa protein granul α– terkenal yang disintesis dalam megakariosit, seperti P-selectin, telah dievaluasi. Studi awal dalam sel heterolog menunjukkan bahwa urutan penyortiran untuk P-selectin terkandung dalam ekor sitoplasmanya. Namun, studi selanjutnya menunjukkan bahwa ekor sitoplasma P-selectin menargetkan molekul adhesi ini ke granula penyimpanan di sel endotel, tetapi tidak di trombosit. 25 , 28 Pengamatan ini menunjukkan bahwa sementara beberapa prinsip penyortiran protein dapat digeneralisasikan di antara jenis sel, mekanisme penyortiran protein tertentu dapat bervariasi di antara jenis sel.

Perdagangan protein larut juga telah dievaluasi. Studi penargetan CXCL4 (juga dikenal sebagai faktor trombosit 4) ke butiran α– telah mengarah pada identifikasi urutan sinyal yang bertanggung jawab untuk menyortir kemokin menjadi butiran α–. 29 , 30 Eksperimen ini menunjukkan bahwa empat urutan asam amino dalam loop hidrofilik yang terbuka diperlukan untuk menyortir CXCL4 menjadi butiran α–. 30 Urutan analog diidentifikasi dalam kemokin trombosit RANTES dan NAP-2. 30

Protein yang larut harus dimasukkan ke dalam vesikel yang terbentuk di jaringan trans-Golgi untuk menjadi muatan di dalam granula α– yang matang. Mekanisme yang melibatkan pengikatan glikosaminoglikan telah diusulkan untuk menyortir kemokin terlarut kecil. Tikus yang kekurangan glikosaminoglikan trombosit dominan, serglisin, gagal untuk menyimpan protein larut yang mengandung daerah yang pada dasarnya bermuatan, seperti CXCL4, PDGF, atau NAP-2, dalam butiran α– mereka. 31 Pengamatan ini menunjukkan bahwa glikosaminoglikan dapat berfungsi sebagai mekanisme retensi untuk kemokin yang memiliki wilayah kationik yang terpapar. Mekanisme untuk memasukkan protein terlarut yang lebih besar ke dalam granula α– adalah dengan agregasi monomer protein. 32 Meskipun tidak terbukti secara formal untuk mengurutkan berdasarkan agregasi, protein besar yang dapat merakit sendiri seperti multimerin telah diusulkan untuk disortir menjadi vesikel yang belum matang dengan homoagregasi. 33 vWf merakit sendiri menjadi struktur multivalent besar dan dikemas ke dalam struktur tubular diskrit dalam butiran α–. 34 , 35 Ekspresi heterolog vWf dapat mendorong pembentukan butiran dalam garis sel yang memiliki jalur sekretorik yang diatur (misalnya, sel AtT-20, HEK293, atau RIN 5F), tetapi tidak pada garis sel yang tidak memiliki jalur seperti itu (CHO, COS , atau sel 3T3). 36 , 37 Sementara agregasi dan pengikatan glikosaminoglikan mewakili mekanisme yang masuk akal untuk menyortir protein larut, reseptor penyortiran alternatif harus ada untuk protein granul endogen lainnya.

Protein plasma dimasukkan ke dalam granula α– melalui beberapa mekanisme endositosis yang berbeda. Selama endositosis yang dimediasi reseptor, protein plasma terikat pada reseptor permukaan trombosit dan selanjutnya diinternalisasi melalui proses yang bergantung pada klatrin. Contoh yang paling banyak dipelajari adalah penggabungan fibrinogen melalui integrin αIIbβ3. 38 – 42 Protein plasma seperti imunoglobulin dan albumin bergabung ke dalam α–granula melalui pinositosis. 43 Endositosis faktor V oleh megakariosit melibatkan dua reseptor. Setelah pengikatan awal ke reseptor faktor V spesifik, pengikatan selanjutnya ke protein-1 terkait reseptor lipoprotein densitas rendah (LRP-1) terjadi dan endositosis yang dimediasi clathrin-dependent terjadi kemudian. 44 , 45 Endositosis protein granul α– dapat terjadi pada tingkat megakariosit, trombosit, atau keduanya.

Transportasi butiran α– ke dalam trombosit

α–Granula yang terbentuk di megakariosit harus didistribusikan ke trombosit selama megakariopoiesis. Dua model untuk menjelaskan pengiriman organel selama megakariopoiesis termasuk model fragmentasi dan model proplatelet. Model fragmentasi memprediksi bahwa sistem membran demarkasi megakariosit membagi sel menjadi daerah-daerah, masing-masing berisi jatah organel mereka. 46 Model proplatelet memprediksi bahwa, dalam reorganisasi terminal megakariosit yang mendalam, trombosit terbentuk di sepanjang proyeksi panjang yang disebut proplatelet. 47 – 49 Studi terbaru menunjukkan bahwa trombosit diproduksi in vivo melalui pembentukan proplatelet 50 dan granula α– diangkut dari megakariosit ke granula α– pada bundel mikrotubulus. 51 Studi ini menunjukkan bahwa organel dalam megakariosit bergerak dari badan sel ke trombosit yang baru lahir di jalur mikrotubulus, didukung oleh protein motor mikrotubulus. Organel bergerak dengan kecepatan 0,1𠄲 μm/menit dalam arah yang tampak acak. Mereka ditangkap dalam mengembangkan trombosit berdasarkan kumparan mikrotubulus, yang bertahan dalam trombosit. 51

Butiran individu yang bergerak di sepanjang jalur mikrotubulus proplatelet tampak heterogen berkaitan dengan muatan (Gbr. 2). 4 Beberapa α–granula diwarnai dengan antibodi yang ditujukan terhadap vWf, tetapi bukan fibrinogen. Lainnya diwarnai dengan antibodi terhadap fibrinogen, tetapi tidak vWf. 4 Pasangan antigen tambahan seperti faktor pertumbuhan sel endotel vaskular (VEGF) dan endostatin, serta faktor pertumbuhan fibroblas dasar (bFGF) dan trombospondin-1, juga ditemukan berada di subpopulasi granula α– yang berbeda. 4 Pewarnaan diferensial dari subpopulasi granul α– juga diamati pada trombosit dewasa. 4 , 5 Apakah subpopulasi α–granula yang berbeda mewakili α–granula yang berasal dari sumber yang berbeda (misalnya, endositosis versus jalur sekretori yang diatur), diurutkan secara berbeda dalam MVB, atau dipisahkan oleh mekanisme yang belum diketahui masih harus ditentukan.

Trombosit α–granula diangkut sepanjang mikrotubulus dari badan sel megakariosit melalui perpanjangan pseudopodial panjang yang disebut proplatelet. Trombosit terbentuk sebagai tonjolan sepanjang ekstensi ini. α–Granula dipertahankan dalam trombosit yang baru lahir oleh mikrotubulus melingkar. Sisipan menunjukkan subpopulasi butiran α– yang berisi kargo berbeda yang diangkut sepanjang proplatelet. α–Granul yang mengandung fibrinogen ditampilkan dalam warna hijau, sedangkan yang mengandung vWf ditampilkan dalam warna merah. (Sisipkan dari Italiano et al., Darah, 111:1227�.)

Cacat dalam α–pembentukan butiran

Cacat pembentukan granul α– telah dijelaskan pada pasien dan tikus. Sindrom trombosit abu-abu adalah yang paling terkenal dari kelainan bawaan pembentukan granul α– (untuk tinjauan lihat 52 ). Sindrom ini heterogen dan dasar-dasar genetiknya belum dapat dijelaskan. α–Granul juga sangat berkurang pada gangguan trombosit raksasa Medich dan sindrom trombosit Putih. 53 , 54 Namun, cacat molekuler yang mengakibatkan sindrom ini belum diidentifikasi.

α�isiensi granula dapat terjadi akibat mutasi atau penghapusan faktor transkripsi tertentu. Misalnya, tikus yang kekurangan Hzf, protein jari seng yang bertindak sebagai faktor transkripsi, menghasilkan megakariosit dan trombosit dengan butiran α– yang sangat berkurang, meniru sindrom Gray platelet. 55 Fibrinogen, PDGF, dan vWf hampir tidak ada pada trombosit yang kekurangan Hzf. Namun, tidak ada mutasi pada orthologous Hzf gen diidentifikasi dalam serangkaian pasien dengan sindrom Gray platelet. 56 Mutasi pada GATA1 telah dijelaskan pada pasien dengan trombositopenia dan secara nyata berkurang atau tidak ada butiran α–. 57, 58 Regulator hilir yang terlibat dalam pembentukan butiran, bagaimanapun, belum dikarakterisasi untuk mutan faktor transkripsi ini.

Beberapa mutasi yang mengakibatkan penurunan nyata atau tidak adanya granula α– terjadi pada gen yang mengkode protein yang terlibat dalam perdagangan vesikular. Sindrom ARC dihasilkan dari mutasi pada VPS33B gen. 59 , 60 VPS33B adalah protein terkait membran yang mengikat erat dan mengatur fungsi SNARE. 60 VPS33B berasosiasi dengan butiran α�lam trombosit. 59 Pasien dengan mutasi ini memiliki α–trombosit yang kekurangan granula (Gbr. 3), dan trombosit mereka tidak memiliki PF4, vWf, fibrinogen, atau P-selectin yang dapat dideteksi. 59 Pengamatan ini menunjukkan bahwa hilangnya efek VPS33B penggabungan protein endogen dan endositosis, serta protein larut dan terikat membran, ke dalam butiran α–. 59 Jumlah butiran padat pada trombosit yang kekurangan VPS33B agak meningkat, menunjukkan bahwa fungsi VPS33B tidak penting untuk pembentukan butiran padat. Defisiensi terisolasi dari pembentukan granul padat dengan formasi granular α normal, seperti pada sindrom Hermansky-Pudlak, telah dijelaskan dengan baik. Pengamatan ini lebih lanjut mendukung premis bahwa granul padat dan formasi granul membutuhkan mesin penyelundup membran yang berbeda.

Mikrograf elektron transmisi bagian tipis dari trombosit (A) dari janin dengan mutasi pada trombosit VPS33B dan (B) dari janin yang tidak terpengaruh. Butiran α– berlimpah yang ditunjukkan dengan panah putih pada trombosit kontrol kurang pada trombosit dengan VSP33B mutan. Batang, 500 nm. (Diadaptasi dari Lo et al., Darah, 106:4159�).

Yang mengatakan, beberapa mutasi pada protein perdagangan vesikel menghasilkan cacat pada granul padat dan pembentukan granul α–, yang menunjukkan aspek kesamaan antara dua jalur. Tikus gunmetal dengan mutan Rab geranylgeranyl transferase menunjukkan makrotrombositopenia dengan defek yang signifikan pada produksi granul dan granul padat baik α–. 61 , 62 Sementara substrat Rab geranylgeranyl transferase yang terlibat dalam pembentukan granul belum semuanya dijelaskan, Rab27 dihipoprenilasi pada tikus gunmetal dan berasosiasi dengan α–granules dan granul padat. 61 , 63 , 64 Rab27 adalah protein pengikat GTP kecil yang mengatur perdagangan membran. 65 Tikus yang kekurangan Rab27b menunjukkan penurunan jumlah granul α– dan granul padat dalam megakariositnya dan gangguan pembentukan proplatelet. 63 Pengamatan ini menunjukkan bahwa Rab27b dapat mengoordinasikan pembentukan proplatelet dengan transportasi granul. Protein Rab lainnya, termasuk Rabs 1a, 1b, 3b, 5a, 5c 6a, 7, 8, 10, 11a 14, 18, 21, 27a, 27b, 32, 37 terdapat dalam trombosit, terkait dengan membran, dan dapat berfungsi dalam perdagangan membran dan pembentukan granula. 8 , 66

Cacat dalam komposisi membran juga dapat menyebabkan pembentukan granul yang menyimpang. Tikus yang kekurangan pembawa setengah kaset pengikat ATP, ABCG5, menderita sitosterolemia, akumulasi sterol tanaman yang bersirkulasi, dan makrotrombositopenia yang ditandai dengan trombosit besar dengan butiran yang menurun. 67 Sitosterolemia akibat defisiensi ABCG5 juga terjadi pada manusia dan menyebabkan makrotrombositopenia. 68 Alasan mengapa sistem membran megakariosit lebih sensitif dibandingkan sel lain terhadap sterol tidak diketahui. Namun, pengamatan bahwa pembentukan granul α– terganggu pada kondisi ini dapat menginformasikan strategi untuk mempelajari bagaimana α–membentuk membran granul.


Pembekuan

Perbaikan yang lebih canggih dan lebih tahan lama itu secara kolektif disebut pembekuan, pembentukan bekuan darah. Prosesnya kadang-kadang dicirikan sebagai kaskade, karena satu peristiwa mendorong peristiwa berikutnya seperti dalam air terjun multi-level. Hasilnya adalah produksi gumpalan agar-agar tetapi kuat yang terbuat dari jaring fibrin—protein berfilamen tak larut yang berasal dari fibrinogen, protein plasma yang diperkenalkan sebelumnya—di mana trombosit dan sel darah terperangkap. Gambar 1 merangkum tiga langkah hemostasis.

Gambar 1. (a) Cedera pada pembuluh darah memulai proses hemostasis. Pembekuan darah melibatkan tiga langkah. Pertama, spasme vaskular menyempitkan aliran darah. Selanjutnya, sumbat trombosit terbentuk untuk menutup sementara lubang kecil di kapal. Koagulasi kemudian memungkinkan perbaikan dinding pembuluh darah setelah kebocoran darah berhenti. (b) Sintesis fibrin dalam bekuan darah melibatkan jalur intrinsik atau jalur ekstrinsik, keduanya mengarah ke jalur bersama. (kredit a: Kevin MacKenzie)

Faktor Pembekuan yang Terlibat dalam Koagulasi

Dalam kaskade koagulasi, bahan kimia yang disebut faktor pembekuan (atau faktor koagulasi) memicu reaksi yang mengaktifkan lebih banyak faktor koagulasi. Prosesnya kompleks, tetapi dimulai melalui dua jalur dasar:

  • Jalur ekstrinsik, yang biasanya dipicu oleh trauma.
  • Jalur intrinsik, yang dimulai dalam aliran darah dan dipicu oleh kerusakan internal pada dinding pembuluh darah.

Keduanya bergabung menjadi jalur ketiga, disebut sebagai jalur umum (lihat Gambar 1b). Ketiga jalur tersebut bergantung pada 12 faktor pembekuan yang diketahui, termasuk Ca2+ dan vitamin K (Tabel 1). Faktor pembekuan disekresikan terutama oleh hati dan trombosit. Hati membutuhkan vitamin K yang larut dalam lemak untuk menghasilkan banyak dari mereka. Vitamin K (bersama dengan biotin dan folat) agak tidak biasa di antara vitamin karena tidak hanya dikonsumsi dalam makanan tetapi juga disintesis oleh bakteri yang berada di usus besar. Ion kalsium, yang dianggap sebagai faktor IV, berasal dari makanan dan dari pemecahan tulang. Beberapa bukti terbaru menunjukkan bahwa aktivasi berbagai faktor pembekuan terjadi pada situs reseptor spesifik pada permukaan trombosit.

Ke-12 faktor pembekuan diberi nomor I sampai XIII sesuai dengan urutan penemuannya. Faktor VI pernah diyakini sebagai faktor pembekuan yang berbeda, tetapi sekarang dianggap identik dengan faktor V. Daripada memberi nomor ulang pada faktor lainnya, faktor VI dibiarkan tetap sebagai pengganti dan juga pengingat bahwa pengetahuan berubah seiring waktu.

Tabel 1. Faktor Pembekuan
bilangan faktor Nama Jenis molekul Sumber Jalur
Saya Fibrinogen Protein plasma Hati Biasa diubah menjadi fibrin
II protrombin Protein plasma Hati* Umum diubah menjadi trombin
AKU AKU AKU Tromboplastin jaringan atau faktor jaringan Campuran Lipoprotein Sel dan trombosit yang rusak ekstrinsik
IV Ion kalsium Ion anorganik dalam plasma Diet, trombosit, matriks tulang Seluruh proses
V Proakselerin Protein plasma Hati, trombosit Ekstrinsik dan intrinsik
VI Tidak digunakan Tidak digunakan Tidak digunakan Tidak digunakan
VII Prokonversi Protein plasma Hati * ekstrinsik
VIII Faktor antihemolitik A Faktor protein plasma Platelets and endothelial cells Intrinsic deficiency results in hemophilia A
IX Antihemolytic factor B (plasma thromboplastin component) Plasma protein Liver* Intrinsic deficiency results in hemophilia B
x Stuart–Prower factor (thrombokinase) Protein Liver* Extrinsic and intrinsic
XI Antihemolytic factor C (plasma thromboplastin antecedent) Plasma protein Hati Intrinsic deficiency results in hemophilia C
XII Hageman factor Plasma protein Hati Intrinsic initiates clotting in vitro also activates plasmin
XIII Fibrin-stabilizing factor Plasma protein Liver, platelets Stabilizes fibrin slows fibrinolysis
* Vitamin K required.

Extrinsic Pathway

The quicker responding and more direct extrinsic pathway (juga dikenal sebagai tissue factor pathway) begins when damage occurs to the surrounding tissues, such as in a traumatic injury. Upon contact with blood plasma, the damaged extravascular cells, which are extrinsic to the bloodstream, release factor III (thromboplastin). Sequentially, Ca 2+ then factor VII (proconvertin), which is activated by factor III, are added, forming an enzyme complex. This enzyme complex leads to activation of factor X (Stuart–Prower factor), which activates the common pathway discussed below. The events in the extrinsic pathway are completed in a matter of seconds.

Intrinsic Pathway

NS intrinsic pathway (also known as the contact activation pathway) is longer and more complex. In this case, the factors involved are intrinsic to (present within) the bloodstream. The pathway can be prompted by damage to the tissues, resulting from internal factors such as arterial disease however, it is most often initiated when factor XII (Hageman factor) comes into contact with foreign materials, such as when a blood sample is put into a glass test tube. Within the body, factor XII is typically activated when it encounters negatively charged molecules, such as inorganic polymers and phosphate produced earlier in the series of intrinsic pathway reactions. Factor XII sets off a series of reactions that in turn activates factor XI (antihemolytic factor C or plasma thromboplastin antecedent) then factor IX (antihemolytic factor B or plasma thromboplasmin). In the meantime, chemicals released by the platelets increase the rate of these activation reactions. Finally, factor VIII (antihemolytic factor A) from the platelets and endothelial cells combines with factor IX (antihemolytic factor B or plasma thromboplasmin) to form an enzyme complex that activates factor X (Stuart–Prower factor or thrombokinase), leading to the common pathway. The events in the intrinsic pathway are completed in a few minutes.

Common Pathway

Both the intrinsic and extrinsic pathways lead to the common pathway, in which fibrin is produced to seal off the vessel. Once factor X has been activated by either the intrinsic or extrinsic pathway, the enzyme prothrombinase converts factor II, the inactive enzyme prothrombin, into the active enzyme thrombin. (Note that if the enzyme thrombin were not normally in an inactive form, clots would form spontaneously, a condition not consistent with life.) Then, thrombin converts factor I, the insoluble fibrinogen, into the soluble fibrin protein strands. Factor XIII then stabilizes the fibrin clot.


Types - Bleeding Disorders

Bleeding disorders can be inherited , or they can be acquired, meaning you develop them during your lifetime. Acquired bleeding disorders are more common than inherited bleeding disorders.

You may develop a bleeding disorder if something in your body, such as a disease or a medicine, causes your body to stop making blood clotting factors or causes the blood clotting factors to stop working correctly. In addition, problems with your blood vessels can lead to bleeding.

Acquired bleeding disorders include:

Inherited bleeding disorders include the following:

  • Combined deficiency of the vitamin K–dependent clotting factors (VKCFDs), caused by a problem with clotting factors II, VII, IX, and X.
  • hemofiliaA, a condition in which you are missing clotting factor VIII or have low levels of clotting factor VIII. Hemophilia A is the most common type of hemophilia.
  • Hemophilia B, a condition in which you are missing clotting factor IX or have low levels of clotting factor IX.
  • Hemophilia C, a rare condition also known as factor XI deficiency.
  • Von Willebrand disease (VWD), the most common inherited bleeding disorder. The different types of VWD are numbered based on how common the condition is and how severe the symptoms are. For example, VWD 1 is the most common, and symptoms are usually mild, and VWD 3 is uncommon with symptoms that are usually severe.
  • Other inherited bleeding disorders include other factor deficiencies, such as I, II, V, V + VIII, VII, X, XI, or XIII deficiencies. These rare bleeding disorders are named by the clotting factor causing the problem. is a rare inherited condition in which your blood vessels get tangled in different parts of the body, which can lead to bleeding.

Isi

The gene for human PF4 is located on human chromosome 4. [6]

Platelet factor-4 is a 70-amino acid protein that is released from the alpha-granules of activated platelets and binds with high affinity to heparin. Its major physiologic role appears to be neutralization of heparin-like molecules on the endothelial surface of blood vessels, thereby inhibiting local antithrombin activity and promoting coagulation. As a strong chemoattractant for neutrophils and fibroblasts, PF4 probably has a role in inflammation and wound repair. [5] [7]

PF4 is chemotactic for neutrophils, fibroblasts and monocytes, and interacts with a splice variant of the chemokine receptor CXCR3, known as CXCR3-B. [8]

The heparin:PF4 complex is the antigen in heparin-induced thrombocytopenia, an idiosyncratic autoimmune reaction to the administration of the anticoagulant heparin. [9] PF4 autoantibodies have also been found in patients with thrombosis and features resembling HIT but no prior administration of heparin. [10] Antibodies against PF4 have been implicated in cases of thrombosis and thrombocytopenia subsequent to ChAdOx1 nCoV-19 vaccination (AstraZeneca) as well as Janssen COVID-19 Vaccine (Johnson & Johnson). [11] [12] This phenomenon has been termed vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT). [ kutipan diperlukan ]

It is increased in patients with systemic sclerosis that also have interstitial lung disease. [13]

The human platelet factor 4 kills malaria parasites within erythrocytes by selectively lysing the parasite's digestive vacuole. [14]

  1. ^ ABCGRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000163737 - Ensembl, May 2017
  2. ^ ABCGRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029373 - Ensembl, May 2017
  3. ^"Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^
  5. "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  6. ^ AB
  7. Eisman R, Surrey S, Ramachandran B, Schwartz E, Poncz M (July 1990). "Structural and functional comparison of the genes for human platelet factor 4 and PF4alt". Darah. 76 (2): 336–44. doi: 10.1182/blood.V76.2.336.336 . PMID1695112.
  8. ^
  9. O'Donovan N, Galvin M, Morgan JG (1999). "Physical mapping of the CXC chemokine locus on human chromosome 4". Cytogenetics and Cell Genetics. 84 (1–2): 39–42. doi:10.1159/000015209. PMID10343098. S2CID8087808.
  10. ^
  11. "Entrez Gene: PF4 platelet factor 4 (chemokine (C-X-C motif) ligand 4)".
  12. ^
  13. Lasagni L, Francalanci M, Annunziato F, Lazzeri E, Giannini S, Cosmi L, et al. (June 2003). "An alternatively spliced variant of CXCR3 mediates the inhibition of endothelial cell growth induced by IP-10, Mig, and I-TAC, and acts as functional receptor for platelet factor 4". The Journal of Experimental Medicine. 197 (11): 1537–49. doi:10.1084/jem.20021897. PMC2193908 . PMID12782716.
  14. ^
  15. Warkentin TE (March 2007). "Drug-induced immune-mediated thrombocytopenia--from purpura to thrombosis". Jurnal Kedokteran New England. 356 (9): 891–3. doi:10.1056/NEJMp068309. PMID17329695.
  16. ^
  17. Warkentin TE, Makris M, Jay RM, Kelton JG (July 2008). "A spontaneous prothrombotic disorder resembling heparin-induced thrombocytopenia". Jurnal Kedokteran Amerika. 121 (7): 632–6. doi:10.1016/j.amjmed.2008.03.012. PMID18589060.
  18. ^
  19. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT, et al. (April 2021). "Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination". Jurnal Kedokteran New England. doi: 10.1056/NEJMoa2104882 . PMID33835768.
  20. ^
  21. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S (April 2021). "Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination". Jurnal Kedokteran New England: NEJMoa2104840. doi: 10.1056/NEJMoa2104840 . PMC8095372 . PMID33835769.
  22. ^
  23. Volkmann ER, Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, Khanna D, Furst DE, et al. (December 2016). "Changes in plasma CXCL4 levels are associated with improvements in lung function in patients receiving immunosuppressive therapy for systemic sclerosis-related interstitial lung disease". Arthritis Research & Therapy. 18 (1): 305. doi:10.1186/s13075-016-1203-y. PMC5203703 . PMID28038680.
  24. ^
  25. Love MS, Millholland MG, Mishra S, Kulkarni S, Freeman KB, Pan W, et al. (December 2012). "Platelet factor 4 activity against P. falciparum and its translation to nonpeptidic mimics as antimalarials". Cell Host & Microbe. 12 (6): 815–23. doi:10.1016/j.chom.2012.10.017. PMC3638032 . PMID23245326.
  • Bikfalvi A, Gimenez-Gallego G (February 2004). "The control of angiogenesis and tumor invasion by platelet factor-4 and platelet factor-4-derived molecules". Seminar Trombosis dan Hemostasis. 30 (1): 137–44. doi:10.1055/s-2004-822978. PMID15034805.
  • Maurer AM, Zhou B, Han ZC (December 2006). "Roles of platelet factor 4 in hematopoiesis and angiogenesis". Growth Factors. 24 (4): 242–52. doi:10.1080/08977190600988225. PMID17381065. S2CID36468865.
  • Deuel TF, Keim PS, Farmer M, Heinrikson RL (June 1977). "Amino acid sequence of human platelet factor 4". Prosiding National Academy of Sciences Amerika Serikat. 74 (6): 2256–8. Bibcode:1977PNAS. 74.2256D. doi:10.1073/pnas.74.6.2256. PMC432148 . PMID267922.
  • Walz DA, Wu VY, de Lamo R, Dene H, McCoy LE (December 1977). "Primary structure of human platelet factor 4". Penelitian Trombosis. 11 (6): 893–8. doi:10.1016/0049-3848(77)90117-7. PMID601757.
  • Nath N, Lowery CT, Niewiarowski S (April 1975). "Antigenic and antiheparin properties of human platelet factor 4 (PF4)". Darah. 45 (4): 537–50. doi: 10.1182/blood.V45.4.537.537 . PMID803847.
  • Hermodson M, Schmer G, Kurachi K (September 1977). "Isolation, crystallization, and primary amino acid sequence of human platelet factor 4". Jurnal Kimia Biologi. 252 (18): 6276–9. doi: 10.1016/S0021-9258(17)39951-9 . PMID893407.
  • Maione TE, Gray GS, Petro J, Hunt AJ, Donner AL, Bauer SI, et al. (January 1990). "Inhibition of angiogenesis by recombinant human platelet factor-4 and related peptides". Sains. 247 (4938): 77–9. Bibcode:1990Sci. 247. 77M. doi:10.1126/science.1688470. PMID1688470.
  • Han ZC, Bellucci S, Tenza D, Caen JP (April 1990). "Negative regulation of human megakaryocytopoiesis by human platelet factor 4 and beta thromboglobulin: comparative analysis in bone marrow cultures from normal individuals and patients with essential thrombocythaemia and immune thrombocytopenic purpura". British Journal of Haematology. 74 (4): 395–401. doi:10.1111/j.1365-2141.1990.tb06325.x. PMID2140694. S2CID24529258.
  • Poncz M, Surrey S, LaRocco P, Weiss MJ, Rappaport EF, Conway TM, Schwartz E (January 1987). "Cloning and characterization of platelet factor 4 cDNA derived from a human erythroleukemic cell line". Darah. 69 (1): 219–23. doi: 10.1182/blood.V69.1.219.219 . PMID3098319.
  • Griffin CA, Emanuel BS, LaRocco P, Schwartz E, Poncz M (1987). "Human platelet factor 4 gene is mapped to 4q12----q21". Cytogenetics and Cell Genetics. 45 (2): 67–9. doi:10.1159/000132431. PMID3622011.
  • Senior RM, Griffin GL, Huang JS, Walz DA, Deuel TF (February 1983). "Chemotactic activity of platelet alpha granule proteins for fibroblasts". The Journal of Cell Biology. 96 (2): 382–5. doi:10.1083/jcb.96.2.382. PMC2112304 . PMID6187750.
  • Morgan FJ, Begg GS, Chesterman CN (February 1980). "Complete covalent structure of human platelet factor 4". Trombosis dan Hemostasis. 42 (5): 1652–60. PMID6445090.
  • Deuel TF, Senior RM, Chang D, Griffin GL, Heinrikson RL, Kaiser ET (July 1981). "Platelet factor 4 is chemotactic for neutrophils and monocytes". Prosiding National Academy of Sciences Amerika Serikat. 78 (7): 4584–7. Bibcode:1981PNAS. 78.4584D. doi:10.1073/pnas.78.7.4584. PMC319837 . PMID6945600.
  • Brown KJ, Parish CR (November 1994). "Histidine-rich glycoprotein and platelet factor 4 mask heparan sulfate proteoglycans recognized by acidic and basic fibroblast growth factor". Biokimia. 33 (46): 13918–27. doi:10.1021/bi00250a047. PMID7524669.
  • Mayo KH, Roongta V, Ilyina E, Milius R, Barker S, Quinlan C, et al. (September 1995). "NMR solution structure of the 32-kDa platelet factor 4 ELR-motif N-terminal chimera: a symmetric tetramer". Biokimia. 34 (36): 11399–409. doi:10.1021/bi00036a012. PMID7547867.
  • Barker S, Mayo KH (January 1995). "Quarternary structure amplification of protein folding differences observed in 'native' platelet factor-4". Surat FEBS. 357 (3): 301–4. doi: 10.1016/0014-5793(94)01384-D . PMID7835432. S2CID12222261.
  • Zhang X, Chen L, Bancroft DP, Lai CK, Maione TE (July 1994). "Crystal structure of recombinant human platelet factor 4". Biokimia. 33 (27): 8361–6. doi:10.1021/bi00193a025. PMID8031770.
  • Horne MK (April 1993). "The effect of secreted heparin-binding proteins on heparin binding to platelets". Penelitian Trombosis. 70 (1): 91–8. doi:10.1016/0049-3848(93)90226-E. PMID8511754.
  • Kolset SO, Mann DM, Uhlin-Hansen L, Winberg JO, Ruoslahti E (April 1996). "Serglycin-binding proteins in activated macrophages and platelets". Jurnal Biologi Leukosit. 59 (4): 545–54. doi:10.1002/jlb.59.4.545. PMID8613703. S2CID23125881.

This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.


Blood Clotting

Blood clotting (coagulation) is the process by which blood vessels repair ruptures after injury. Injury repair actually begins even before clotting does, through vascular spasm, or muscular contraction of the vessel walls, which reduces blood loss. Clotting itself is a complex cascade of reactions involving platelets, enzim , and structural protein .

Platelets are not whole cells, but rather small packets of membrane-bounded sitoplasma . There are approximately one million platelets in a drop of blood. Damage to the lining of a blood vessel (the endothelial lining) exposes materials that cause platelets to stick to the endothelial cells additional platelets then stick to these. These aggregating platelets release factors that promote accumulation of fibrin, a circulating protein. A blood clot is a meshwork of platelets and blood cells woven together by fibrin.

Accumulation of fibrin must be tightly regulated, of course, to prevent clot formation where there is no wound. Thrombosis is an abnormal localized activation of the clotting system. Disseminated intravascular coagulation is a pathological condition in which the clotting system is activated throughout the circulatory system in response to bacterial toxins, trauma, or other stimuli. A clot may break off, forming an embolus, which can lodge in a small blood vessel, cutting off circulation. If this occurs in the heart, it may cause ischemia (lack of blood flow) or myocardial infarction (heart attack). In the lungs, it causes pulmonary embolism, with loss of capacity for oxygen exchange. In the brain, it can cause stroke.

Because of this need for tight regulation, and the need for rapid response, the clotting mechanism involves a multistep cascade of enzymes, most of whose jobs are to activate the next enzyme in the cascade. In this way, the effect of the initial stimulus (the damaged blood vessel) can be quickly magnified, as a single enzyme at the first stage activates many copies of another enzyme at the next stage, each of which activates many more at the next, and so on. At the same time, the many levels of interaction provide many points of control over the process. This coagulation cascade begins from thirty seconds to several minutes after the injury.

Coagulation can begin with either of two pathways, called the extrinsic and intrinsic pathway, both of which feed into a common pathway that completes the process. The extrinsic pathway begins with a substance called tissue factor (tissue thromboplastin) released by damaged blood vessels and surrounding tissues. In the presence of other plasma proteins (clotting factors) and calcium ion , this leads to the activation of a protein called factor X. The intrinsic pathway begins with a substance called factor XII, released by blood platelets. Through a series of additional clotting factors, and again in the presence of calcium ions, this pathway also leads to the activation of factor X. One of the necessary factors of the intrinsic pathway is called factor VIII. Sebuah mutasi pada gen for this factor is the most common cause of hemophilia.

The common pathway begins with the activation of factor X. In the presence of calcium ions and other clotting factors, factor X activates an enzyme called prothrombin activator. This enzyme them converts the plasma protein prothrombin into thrombin. Thrombin is an enzyme that, in turn, converts fibrinogen to fibrin. Here the cascade ends, because fibrin is not an enzyme, but a fibrous protein. It forms strands that stick to the platelets and endothelial cells at the wound, forming a meshwork that, in turn, traps other cells.

Once the clot forms, contraction of the platelets pulls the edges of the wound closer together, and fresh endothelial cells then grow across it, repairing the damaged blood vessel. Over time, fibrin is degraded by plasmin. This enzyme is formed from circulating plasminogen by tissue plasminogen activator (t-PA). Synthetic t-PA is used to dissolve blood clots in stroke, myocardial infarction, pulmonary embolism, and other conditions.


Blood Coagulation and Atherothrombosis

NORMAL COAGULATION PATHWAYS

Coagulation pathways are dependent on a group of proteins termed coagulation factors that are normally present in inactive proenzyme forms ( Table 28-1 ). 1–3 The sequential activation of coagulation factors forms a coagulation cascade that eventually results in fibrin clot formation. The blood coagulation system includes two pathways composed of distinct groups of coagulation factors: the extrinsic or tissue factor-dependent pathway and the intrinsic pathway. The final step in both the extrinsic and the intrinsic pathways is the activation of factor X (fX) to factor Xa (fXa). Generation of fXa merges both pathways in a common pathway that leads to the production of the multifunctional molecule thrombin ( Fig. 28-1 ). In addition, several mechanisms to counteract the coagulation cascade exist to maintain intact blood circulation and prevent clotting. These mechanisms, including antithrombin, the protein C/protein S/thrombomodulin system, and tissue factor pathway inhibitor (TFPI), regulate the coagulation cascade at different levels to mitigate clot formation under physiologic circumstances ( Fig. 28-2 ).

Activation of the extrinsic pathway begins with binding of tissue factor (TF), a cell-surface glycoprotein, to an activated serine protease fVIIa. Exposure of TF to circulating blood is caused by disruption of the endothelial layer as in vascular injury or by heterotropic TF expression in different cell types in response to various stimuli. Small amounts of fVIIa are present (1% to 2%) and circulate in the blood. 4 TF on the cell surface binds to free fVIIa in the plasma to form the TF/fVIIa complex. 5–7 Both proteins possess low enzymatic activity in their free forms, but the TF/fVIIa complex acts as a potent enzyme to further activate free fVII to generate fVIIa, producing more TF/fVIIa complexes to amplify the initial trigger (TF-mediated fVII autoactivation). The TF/fVIIa complex then activates fX to yield fXa, either directly or indirectly by initially converting fIX to fIXa, which subsequently activates fX in the presence of fVIIIa.

The intrinsic pathway is triggered by the autoactivation of fXII to fXIIa, which subsequently initiates the cascade of sequential activation of fXI and fIX to generate fIXa. Then fIXa catalyzes the conversion of fX to fXa, but this reaction requires an activated form of another coagulation factor fVIIIa, which is generated by thrombin-mediated activation of fVIII.

Factor Xa, the end product of both the extrinsic and intrinsic pathways, triggers the common pathway of coagulation by converting prothrombin to thrombin, which in turn initiates formation of fibrin from fibrinogen. The conversion of prothrombin to thrombin requires a cofactor fVa, which is produced by thrombin-mediated activation of fV. Thrombin also activates fXIII to form fXIIIa, which catalyzes the formation of cross-linked fibrin polymer.

Antithrombin (antithrombin III) is a plasma protease inhibitor that inactivates thrombin and other activated coagulation factors in the intrinsic and common pathways by binding to the active site of these enzymes. The anticoagulant heparin's major mechanism of action is to accelerate the formation of these neutralizing complexes.

Protein C is a plasma glycoprotein that is activated by thrombin, and activated protein C (APC) is a potent anticoagulant that inactivates fVa and fVIIIa through the thrombin-thrombomodulin complex. The thrombin-induced activation of protein C occurs physiologically on thrombomodulin, a transmembrane proteoglycan-binding site for thrombin on endothelial cell surfaces. The rate of this reaction is increased by a cofactor, protein S, which increases the affinity of APC for phospholipids in the formation of the membrane-bound protein Case complex ( Fig. 28-3 ).

TFPI is the endogenous inhibitor of the TF/fVIIa complex ( Fig. 28-4 ). TFPI is a multivalent Kunitz-type serine protease inhibitor, consisting of three tandem Kunitz domains, which exerts inhibitory effects against the TF/fVIIa complex and fXa, thereby regulating the extrinsic pathway of coagulation. 8 Endothelial cells are the principal source of plasma TFPI. 9–11

It has recently been recognized that the coagulation mechanism involves the assembly of multiprotein complexes on the phospholipid cellular membrane, including the extrinsic and intrinsic Xase (tenase) complex, prothrombinase complex, and protein Case complex ( Fig. 28-3 , Table 28-2 ). Each complex consists of an enzyme, its zymogen substrate, and its cofactor on the phospholipid membrane surface. The formation of these complexes on the cell membrane surface promotes the reactions in the coagulation and anticoagulation pathways.


The Blood-Clot Problem Is Multiplying

For weeks, Americans looked on as other countries grappled with case reports of rare, sometimes fatal blood abnormalities among those who had received the AstraZeneca vaccine against COVID-19. That vaccine has not yet been authorized by the FDA, so restrictions on its use throughout Europe did not get that much attention in the United States. But Americans experienced a rude awakening this week when public-health officials called for a pause on the use of the Johnson & Johnson vaccine, after a few cases of the same, unusual blood-clotting syndrome turned up among the millions of people in the country who have received it.

The world is now engaged in a vaccination program unlike anything we have seen in our lifetimes, and with it, unprecedented scrutiny of ultra-rare but dangerous side effects. An estimated 852 million COVID-19 vaccine doses have been administered across 154 countries, according to data collected by Bloomberg. Last week, the European Medicines Agency, which regulates medicines in the European Union, concluded that the unusual clotting events were indeed a side effect of the AstraZeneca vaccine by that point, more than 220 cases of dangerous blood abnormalities had been identified. Only half a dozen cases have been documented so far among Americans vaccinated with the Johnson & Johnson vaccine, and a causal link has not yet been established. But the latest news suggests that the scope of this problem might be changing.

Whether the blood issues are ultimately linked to only one vaccine, or two vaccines, or more, it’s absolutely crucial to remember the unrelenting death toll from the coronavirus itself—and the fact that COVID-19 can set off its own chaos in the circulatory system, with blood clots showing up in “almost every organ.” That effect of the disease is just one of many reasons the European Medicines Agency has emphasized that the “overall benefits of the [AstraZeneca] vaccine in preventing COVID-19 outweigh the risks of side effects.” The same is true of Johnson & Johnson’s. These vaccines are saving countless lives across multiple continents.

But it’s also crucial to determine the biological cause of any vaccine-related blood conditions. This global immunization project presents a lot of firsts: the first authorized use of mRNA vaccines like the ones from Pfizer and Moderna the first worldwide use of adenovirus vectors for vaccines like AstraZeneca’s, Johnson & Johnson’s, and Sputnik V and the first attempt to immunize against a coronavirus. Which, if any, of these new frontiers might be linked to serious side effects? Which, if any, of the other vaccines could be drawn into this story, too? How can a tiny but disturbing risk be mitigated as we fight our way out of this pandemic? And what might be the implications for vaccine design in the years to come?

To answer these questions, scientists will have to figure out the biology behind this rare blood condition: what exactly causes it when and why it happens. This is not an easy task. While the evidence available so far is fairly limited, some useful theories have emerged. The notions listed below are not all in competition with one another: Some are overlapping—or even mutually reinforcing—in important ways. And their details matter quite a bit. A better understanding of the cause of this condition may allow us to predict its reach.

Theory 1: Platelet Problems

The leading theory behind the blood abnormalities associated with the AstraZeneca vaccine traces to a case from late February. A 49-year-old nurse in Austria who had received the vaccine developed clotting in her veins and arteries, along with a low platelet count. That’s an odd combination: Platelets are like the bricks of the clotting system, held together with a mortar of molecules called coagulation factors when your body has a shortage of these bricks, it typically has a hard time building clots.

There are a couple of exceptions, though, as the science journalists Kai Kupferschmidt and Gretchen Vogel explained in March. In a condition called disseminated intravascular coagulation, so much clotting occurs that circulating platelets get used up. A rare reaction to a blood-thinning drug called heparin, which is safely prescribed to millions of people in the U.S. every year, can also produce the same signal. When that occurs, heparin attaches itself to a molecule called platelet factor 4, which is released by damaged platelets. The body mistakenly treats this complex as a pathogen before going on to attack the platelet cells directly, which sometimes leads to clots.

A hematologist named Sabine Eichinger first treated the nurse in Austria. She had an inkling that the problem resembled the heparin reaction, so she reached out to Andreas Greinacher at the University of Greifswald in Germany, who has published extensively on that topic over the past three decades. Other, similar cases following immunization with the AstraZeneca vaccine had emerged, and Greinacher rallied his team. They put in 18-hour days in the lab to analyze the patients’ blood samples.

Last Friday, Greinacher and his team published a paper on their findings in the Jurnal Kedokteran New England. In a press briefing, he said they’d analyzed blood from several dozen people who had experienced blood abnormalities after exposure to the AstraZeneca vaccine, and that every single person tested positive for antibodies against platelet factor 4, and against platelet factor 4 joined with another molecule.

On the same day, a separate group in Norway published similar findings from five patients there who had received the AstraZeneca vaccine. Then, in a meeting this week of the Advisory Committee on Immunization Practices, which helps the CDC make vaccine recommendations, it was reported that five of the six American patients who developed this same blood condition after receiving the Johnson & Johnson shot had been tested for antibodies to platelet factor 4—and all were positive. “It is, in my opinion, absolutely clear that there’s a causal relationship” between the presence of these antibodies and the abnormal clotting, Greinacher had said at last Friday’s briefing. “There’s no doubt about this.”

Greinacher has given the blood condition the tongue-twisting moniker of “vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia” or VITT. A lot remains to be confirmed, but if this theory is borne out, scientists will have to determine whether the AstraZeneca vaccine is the only one—or whether the AstraZeneca and Johnson & Johnson vaccines are the only two—that can generate this haywire autoimmune response. Greinacher’s theory has a vital, near-term implication too: Patients who present with blood clots are often given heparin as treatment if what they have is really VITT, then this standard treatment may only make things worse.

Theory 2: The Spike’s the Problem

If the theory above is correct, then some unknown component of a COVID-19 vaccine can, in very rare situations, spur an autoimmune reaction against platelet factor 4. One potential culprit is the all-important spike protein—the one used by coronaviruses to infect cells, and involved in every available COVID-19 vaccine as a training target for the immune system. As it happens, the structure of the platelet factor 4 molecule has some similarities, in its curves and crevices, with that of the spike protein. In other words, training up the body to go after the spike protein could yield antibodies that stick to clotting-related proteins too.

Greinacher does not believe this to be true. In an article posted online, which has not yet been published in a scientific journal, he and others found no evidence that the troubling antibodies found in people with VITT were also binding to the spike protein. That’s “fantastic news,” he said in last Friday’s press briefing, because “otherwise there would have been the risk that many other vaccines might have caused the same problem.”

But others think the role of the spike protein warrants further examination. Michel Goldman, an immunologist at the Free University of Brussels and a former director of Europe’s Innovative Medicines Initiative, told me that unvaccinated people with severe COVID-19 have juga experienced strange clotting events that mimic what happens in the heparin-related autoimmune disorder. He speculates that the spike protein could be the source of this problem—but not because it looks a bit like platelet factor 4.

It’s possible, he says, that the spike protein interacts with platelets directly and causes them to secrete platelet factor 4. One mouse study published last year by scientists in China found that the spike protein could indeed activate platelets that had been engineered to carry a cell receptor for the coronavirus. Meanwhile, another study from December, not yet published in a journal, suggests that the spike protein can damage the cells that line our blood vessels. Goldman noted that these cells, when perturbed, are known to release molecules that bind to platelet factor 4, which might in turn become a target for rogue antibodies. All of this could potentially contribute to the symptoms seen in VITT.

If the spike protein is involved in the blood disorders that are now under investigation—and that is a gigantic “if”—that isn’t necessarily bad news for all COVID-19 vaccines. While it’s true that each one deploys the coronavirus spike protein, they don’t all use the same version. The Pfizer, Moderna, and Johnson & Johnson vaccines, for example, have a modification in the spike protein that keeps it stabilized and elongated. “The only EMA-approved vaccine that includes a nonstabilized form of the spike is the AstraZeneca vaccine,” Goldman said.

Theory 3: A Suspect Sequence

The AstraZeneca vaccine is built from a non-replicating version of a virus that is thought to be harmless to people, and has been engineered to produce the coronavirus spike protein. That’s the “adenovirus vector” approach, also used in the Johnson & Johnson vaccine, and in Russia’s Sputnik V. But AstraZeneca’s differs from the others’ in that its engineered virus has also been fitted with a small portion of the genetic sequence for a molecule called tissue plasminogen activator, or tPA. When naturally produced in the body, tPA is thought to have a role in regulating normal blood-clotting processes. A manufactured form of the same molecule is often given as a clot-busting drug to people who have suffered strokes. The AstraZeneca vaccine uses a snippet of the gene for tPA that boosts production of the spike protein, with the aim of producing a stronger immune response. *

Some scientists in Europe have wondered whether AstraZeneca’s inclusion of a partial tPA sequence could throw off normal clotting. The European Medicines Agency said in March that there is insufficient evidence to support this theory. And if tPA NS somehow involved in the strange blood disorder, there’s no reason to expect that the same problem would show up among people who received vaccines that don’t include the sequence, such as Johnson & Johnson’s.

It’s possible that some other aspect of the adenovirus technology might be in play, which would explain why the only two vaccines to raise major red flags so far both use that delivery system. A couple of past laboratory studies of blood cells have found evidence that adenoviruses can trigger platelets to secrete clotting-related molecules. Still, it’s important to remember that regulators have not yet confirmed a causal link between the unusual blood disorder and the Johnson & Johnson vaccine.

Theory 4: The Mixed Bag

It could be that lots of things are going on at once. We shouldn’t assume that the same thing is happening in every affected patient, says David Lee, an emergency-medicine doctor at NYU Langone Health. “When you just say, ‘Hey, everybody who had a clotting issue, yeah, let’s pile up all those cases,’ you’re mixing a bag,” he told me. Lee and others have shown that COVID-19 patients produce many different antibodies that go after the body’s own proteins, including one that gloms onto a clotting molecule called annexin A2. If platelet factor 4 is involved in some cases of abnormal clotting after vaccination, Lee said, then annexin A2 or other factors might play important roles in others. He pointed, for example, to another molecule involved in clotting, called fibrinogen. The molecule shows up at abnormal levels both in people with severe COVID-19 and some of those who have suffered rare blood disorders following the AstraZeneca vaccine.

Lee is not alone in thinking that this story might have many different plots. Saskia Middeldorp, a vascular internist at Radboud University Medical Center in the Netherlands, says she was initially convinced by the VITT theory. “I was really, really excited because I figured, ‘Wow, now we’ve got a case definition. It’s not great, of course, that this is occurring, but we know better what to do.’” But when she and her colleagues analyzed blood samples from one Dutch patient who developed strange blood issues after receiving the AstraZeneca vaccine, they did not find antibodies against platelet factor 4. (Greinacher says there might be differences in the laboratory assays used to detect the antibodies, which could explain the different results.)

At any rate, it’s clear that multiple mechanisms could lead to the formation of clots when people get sick with COVID-19. That’s one reason it’s so much safer to develop immunity from vaccination than from being naturally infected, according to David Kaslow, the vice president for essential medicines at PATH, a Seattle nonprofit. When your body is presented with one specific portion of a virus—the spike protein, for example—there may be some tiny risk of immune dysfunction. But this is far, far better than the alternative, where the body is exposed to a full pathogen. Natural infections may lead to all sorts of unexpected effects, including platelet damage and abnormal blood clots. A vaccine that whittles down the virus to a single subcomponent is a huge benefit, Kaslow says, because it provides fewer opportunities for something to go wrong.

Setting aside the question of whether it was good policy to pause the use of the Johnson & Johnson vaccine in the U.S., or to limit the use of AstraZeneca in Europe, more information is likely to emerge in the coming weeks.

The Vaccine Safety Datalink, a collaboration between the CDC and nine large health-care organizations tracking data from anonymized medical records of millions of patients, was already watching for some clotting events, according to Ed Belongia, an investigator with the program and the director of the Center for Clinical Epidemiology and Population Health at Marshfield Clinic Research Institute, in Wisconsin. He told me the Vaccine Safety Datalink had not identified a risk from any of the three vaccines now authorized for emergency use in the U.S. The program is in the process of adding an alert for cerebral venous sinus thrombosis, the form of clotting that turned up in the six Americans who received the Johnson & Johnson vaccine.

The pandemic is still raging around the globe, and there is a real urgency to solve the riddle of the rare blood abnormalities linked to the AstraZeneca shot, and to figure out whether other vaccines carry the same risk. But recent history suggests that health officials might have to decide whether to restrict or resume vaccinations before scientists reach agreement. During the swine-flu pandemic of 2009, for example, a vaccine known as Pandemrix was given in Europe, and then some evidence emerged in Finland that it might be linked to narcolepsy. (The vaccine never became available in the U.S., and it’s no longer manufactured.) Although many scientists consider the narcolepsy risk well established, there is still no consensus on this point.

The wrath of COVID-19 will likely stretch into the years ahead, and it’s plausible that the debate over risks related to COVID-19 vaccines will do the same. The 2009 swine-flu strain never really went away, and many scientists now believe that this coronavirus is here to stay as well. But the current pandemic is unlike any public-health crisis in our lifetimes, and it has led to an unprecedented pace of scientific progress. This could lead us to a quicker, more definitive resolution of the vaccine-related clotting issue. If that happens, what’s been learned will help us continue to navigate the promises and pitfalls of new vaccine technologies, and it might even shed light on how clotting goes awry because of COVID-19 itself.

* This article previously misstated that the snippet of the gene for tPA included in the AstraZeneca vaccine is noncoding. In fact, that snippet is translated into protein, but the resulting protein segment doesn’t have the biological activity of tPA itself and is not thought to appear in the final version of the spike protein.



Komentar:

  1. Colver

    Remarkable, this funny opinion

  2. Gerhard

    Menurut saya, Anda tidak benar. Saya yakin. Saya bisa membuktikan nya. Tuliskan kepada saya di PM.

  3. Pierce

    Tidak ada waktu untuk cinta sekarang, fin. krisis adalah hal yang serius

  4. Lang

    Kedengarannya menarik

  5. Kim

    looking at what character of work

  6. Yozshujinn

    Unmatched message;)



Menulis pesan