Informasi

Apakah kanker metastatik selalu mematikan jika tidak disembuhkan?

Apakah kanker metastatik selalu mematikan jika tidak disembuhkan?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Dapatkah matastases menyebar di berbagai bagian tubuh hewan yang menderita kanker tumbuh secara terbatas, seperti tidak menyebabkan lebih banyak kerusakan daripada tumor jinak di bagian tubuh itu, atau metastasis dijamin akhirnya menyebabkan kematian, jika dibiarkan tidak sembuh?


Apa yang Anda tanyakan pada dasarnya adalah untuk membuktikan negatif ("Apakah tidak ada cara kanker yang tidak terkendali dapat menjadi tidak mematikan?"), Yang sayangnya lebih merupakan latihan imajinasi daripada apa pun. Cara terbaik yang dapat saya jawab adalah dengan menyoroti apa yang sebenarnya membunuh kanker, dari mana Anda dapat mengevaluasi secara pribadi apakah jenis kanker tertentu cocok dan akan mematikan.

Anda harus ingat bahwa bukan metastisasi itu sendiri yang membunuh sesuatu, melainkan pertumbuhan yang mengganggu sistem kritis yang menyebabkan kematian. Banyak sistem dalam tubuh akan terbukti mematikan jika cukup dikompromikan. Otak adalah titik yang jelas rentan (contoh dari salah satu mekanismenya dapat ditemukan di sini), tetapi bahkan sesuatu seperti sistem limfatik, yang terutama mampu mempertahankan tugasnya dengan beberapa komponen yang dikompromikan atau dihilangkan, pada akhirnya diperlukan (otak yang dikompromikan sistem limfatik akan, antara lain, membuat seseorang rentan terhadap infeksi yang tidak berbahaya). Pemeriksaan utama yang harus diambil dari ini adalah "Dapatkah tubuh bertahan dengan sistem ini dikompromikan, atau sampai tingkat apa?".

Bahkan dalam kasus kanker hipotetis yang tidak terlalu bermetastasis, tetapi hanya tumbuh di area tertentu (kami bahkan akan bermurah hati dan mengatakan area tertentu tidak penting untuk bertahan hidup), tumor membutuhkan sumber daya untuk dipertahankan, baik secara kimiawi maupun mekanis. (Masalah paru diketahui terjadi dengan jenis pertumbuhan yang tidak terarah ini). Banyak dari efek ini dapat disorot pada penyakit pertumbuhan berlebih seperti pada sindrom Proteus (Catatan - Maaf, ini di balik paywall akademik). Pertimbangan untuk bagian ini adalah "Berapa banyak sumber daya yang bisa hilang dari tubuh?" dan "Dapatkah jantung menopang massa ekstra ini?".

Sebagai faktor tambahan, tumor yang tidak memungkinkan infiltrasi oleh sel-sel dari sistem kekebalan dapat rentan terhadap infeksi, baik secara internal maupun eksternal. Ini tidak langsung, dan bukan komponen inti dari kematian kanker (kebanyakan).

Kehadiran tumor semata-mata adalah bukan dijamin mematikan, tetapi saya akan mengatakan, pada akhirnya, apa pun terus berkembang tumor akan menyebabkan kematian, hanya dengan menumbangkan mekanisme tubuh yang tepat ke tingkat yang memadai.

Referensi:

  • Papadopoulous dkk., Ilmu Saraf (2004); 129,1009-1018

  • Cohen, AJMG (2005);137C,38-52


Sinapsis

Kanker bukan hanya satu penyakit. Seandainya, kita bisa membayangkan obat tunggal. Sebaliknya, kami menemukan bahwa kanker adalah campuran dari penyakit yang dapat dipisahkan secara klinis. Dalam bahasa umum, kita terbiasa menamai setiap jenis berdasarkan bagian tubuh dari mana ia berasal: kanker payudara, kanker prostat, kanker otak, kanker darah.

Namun, ini adalah deskripsi kasar. Dalam setiap kelompok, kami menemukan subdivisi dan cabang. Genotipe menjanjikan perbedaan yang lebih tepat, tetapi ini pun gagal. Mutasi genetik yang sama dapat mendorong proliferasi sel agresif pada satu manusia sementara tetap diam di manusia lain. Kanker itu unik, oleh karena itu dorongan saat ini menuju "obat yang dipersonalisasi."

Terlepas dari identitas kanker yang beragam dan tidak berbentuk ini, ada kesamaan yang mengejutkan tentang cara kanker membunuh orang. Kanker adalah penyakit yang menyebar, dan meskipun kami memberi label kanker berdasarkan asalnya, kemampuan kanker untuk menyerang jaringan jauhlah yang hampir selalu membunuh. Koloni ini disebut metastasis, dan fenomena metastasis menyebabkan >90% kematian terkait kanker.

Dr. Devon Lawson, peneliti pasca-doktoral di lab Dr. Zena Werb di UC San Francisco, berkomitmen untuk meneliti masalah metastasis. Lawson, Werb, dan perusahaan telah membuat langkah awal yang penting dengan sebuah penelitian yang diterbitkan dalam Nature edisi 1 Oktober. Dalam studi ini, mereka telah menemukan perbedaan dalam profil seluler dari metastasis kecil versus besar, dan telah menunjukkan bahwa perbedaan ini dapat memberikan petunjuk penting tentang bagaimana metastasis dimulai.

Saat Lawson membingkai pertanyaan, "Yang benar-benar ingin saya ketahui adalah: sel apa yang memulai metastasis?"

Anda mungkin bertanya-tanya: jika metastasis sangat penting, mengapa sangat sedikit yang diketahui tentang biologinya? Lawson menjelaskan: “Sangat sulit untuk mempelajarinya dan sangat mahal, karena Anda tidak dapat melakukannya di sistem apa pun selain tikus… ini adalah masalah organisme secara keseluruhan.”

Lawson menekankan bahwa kanker adalah penyakit sistemik. Masalah mempelajari metastasis di laboratorium adalah masalah menyeimbangkan kompleksitas sistem yang diperlukan dengan kemampuan untuk menyelidiki, mengukur, dan mengukur.

Untuk merekapitulasi kompleksitas sistemik, penelitian ini menggunakan model PDX. PDX adalah singkatan dari Patient-Derived-Xenograft, dan prosedur ini melibatkan pengambilan sel kanker dari pasien manusia dan menyuntikkannya ke tikus jinak. Sel-sel tersebut membentuk tumor, tetapi yang lebih penting, mereka mengubah tikus menjadi "sistem kanker", dan dapat menyebabkan metastasis di tempat yang jauh dari suntikan.

Untuk mengukur biologi dalam sistem yang kompleks ini, penulis penelitian ini menggunakan alat baru untuk analisis sel tunggal guna menyelidiki ekspresi gen dengan detail yang sebelumnya tidak terlihat. Dengan melihat satu sel pada satu waktu, peneliti dapat membedakan subpopulasi dalam jaringan yang mungkin terlewatkan adalah satu untuk melihat seluruh jaringan secara massal.

Pertimbangkan contoh gen X. Jika separuh sel dalam jaringan mengekspresikan gen X tingkat tinggi, tetapi separuh lainnya hampir tidak mengekspresikannya sama sekali, analisis massal, yang lebih mudah dilakukan daripada analisis sel tunggal, akan menyarankan bahwa semua sel mengekspresikan jumlah menengah gen X. Tetapi kenyataannya ada dua subpopulasi.

Subpopulasi penting dalam kelenjar susu. Kanker payudara muncul dari sel-sel di epitel payudara, dan epitel ini mengandung setidaknya dua jenis sel. Dalam konteks produksi susu, sel-sel luminal mengeluarkan susu, sedangkan sel-sel basal memberikan kekuatan kontraktil untuk memompa susu ini ke puting.

Kelenjar susu juga memiliki sel induk yang mampu menghasilkan anak perempuan luminal dan basal. Sel punca secara tradisional dikelompokkan dengan sel basal karena protein pada permukaannya lebih mirip dengan protein permukaan basal. Penelitian saat ini melakukan banyak hal untuk memurnikan dan menganalisis sel induk sendiri, tetapi untuk tujuan penelitian ini, sel basal dan sel induk tidak dapat dibedakan.

Lawson dan perusahaannya menciptakan model PDX dengan sel-sel dari pasien kanker payudara triple-negatif dan melihat metastasis yang menjajah seluruh tikus: otak, kelenjar getah bening, paru-paru, sumsum tulang. Mereka juga mengamati perbedaan yang signifikan dalam ukuran metastasis ini. Yang besar diklasifikasikan sebagai "beban tinggi" dan yang lebih kecil sebagai "beban rendah", tetapi ada juga spektrum ukuran di antaranya.

Dengan menganalisis ekspresi gen dalam sel tunggal dari metastasis yang berbeda, Lawson dan kawan-kawan melihat bahwa beberapa sel metastatik mengekspresikan gen lebih umum pada sel luminal normal, sementara sel metastatik lainnya mengekspresikan gen lebih umum pada sel basal/batang normal.

Selanjutnya, rasio kedua populasi ini cukup berbeda pada jaringan beban tinggi versus rendah. Jaringan beban tinggi tampak lebih luminal dan jaringan beban rendah lebih seperti basal/batang, tetapi setiap metastasis mengandung sel dengan tanda tangan masing-masing.

Sel basal/seperti batang dalam metastasis juga memiliki perbedaan penting dari sel basal/seperti batang pada jaringan payudara normal. Salah satu contohnya adalah bahwa mereka menunjukkan tingkat protein yang sangat tinggi yang disebut Sox2, biasanya ditemukan dalam sel induk embrionik dan terkait dengan kemampuan untuk menghasilkan banyak jenis sel dalam jumlah besar.

Seperti yang dijelaskan Lawson, “Ini adalah penanda pluripotensi, bukan hanya penanda sel punca jaringan… sel punca jaringan tidak benar-benar mengekspresikannya.”

Seperti yang sering terjadi, data hanya menghasilkan lebih banyak pertanyaan. Secara khusus, Lawson dan perusahaan ingin mengetahui apakah jaringan dengan beban rendah berkembang menjadi beban tinggi dari waktu ke waktu (ini dikenal sebagai model hierarkis), atau apakah jaringan beban rendah dan beban tinggi diunggulkan oleh berbagai jenis sel kolonisasi.

Sementara Lawson menekankan bahwa penelitian ini tidak membuktikan bahwa model hierarkis adalah yang dominan, mereka melihat beberapa hasil yang mendukungnya. Secara khusus, mereka melihat bahwa sel basal/seperti batang dari jaringan beban rendah mampu menghasilkan tumor beban tinggi ketika ditransplantasikan ke tikus baru.

Membuktikan atau menyangkal model hierarki akan menjadi penting untuk memajukan pemahaman kita tentang asal-usul metastasis, dan mungkin untuk mencegah metastasis pada pasien. Jika sumber metastasis adalah satu jenis sel kolonisasi, kita dapat mencoba untuk menargetkan sel-sel ini secara khusus, atau mencegahnya maju ke tahap metastasis selanjutnya. Sebaliknya, jika sumber metastasis adalah berbagai sel, ini penting untuk diketahui juga.

Pengejaran Lawson atas pertanyaan-pertanyaan ini tidak berakhir dengan makalah ini. Dia pindah ke posisi fakultas jalur tenurial di UC Irvine, di mana labnya akan fokus hampir secara eksklusif pada metastasis, melihat tidak hanya kanker payudara, tetapi juga prostat dan kanker lainnya untuk memahami bagaimana metastasis beroperasi dalam sistem yang berbeda.

Sementara kanker bukan hanya satu penyakit, metastasis adalah satu-satunya masalah yang membuat sebagian besar kanker mematikan. Pengobatan yang dipersonalisasi terlihat untuk memecahkan kode setiap kanker secara individual, tetapi pengobatan untuk metastasis secara teori dapat memberikan kunci kerangka.

Max Coyle adalah staf penulis dan teknisi di Lab Gartner di Departemen Kimia Farmasi.


PENGANTAR

Hellman pertama kali mengajukan teori oligometastasis pada tahun 1995 sebagai lanjutan dari teori spektrum metastasis kanker. Hellman berhipotesis bahwa proses metastasis kanker terjadi di sepanjang kontinum, dari kanker yang terbatas secara lokal hingga penyakit yang bermetastasis luas. Meskipun fenomena metastasis kanker yang terbatas dan dapat diobati telah dicatat secara historis, Hellman dan Weichselbaum mengusulkan istilah oligometastasis, menunjukkan bahwa pada beberapa pasien dengan jumlah tumor metastasis yang terdeteksi secara klinis terbatas, tingkat penyakit ada dalam keadaan transisi antara lokal dan luas. penyakit sistemik. Dalam model ini, kontrol lokal (LC) oligometastasis akan memiliki potensi untuk menghasilkan kontrol sistemik yang lebih baik, bertentangan dengan dogma bahwa kontrol penyakit oligometastasis tidak akan memiliki manfaat terapeutik karena ini merupakan manifestasi klinis dari beberapa lesi yang dapat dideteksi dalam pengaturan penyakit gaib yang tersebar luas. Oligometastasis terus didefinisikan sebagai keadaan penyakit metastasis yang terbatas pada beban penyakit total, biasanya dengan jumlah situs klinis atau radiografi (baik 1𠄳 atau 1𠄵), dan yang tidak cepat menyebar ke lebih banyak situs. Implikasi klinis dari oligometastasis menunjukkan bahwa jika situs utama (jika masih ada) dikendalikan, atau direseksi, dan situs metastasis diablasi (pembedahan atau dengan radiasi), akan ada interval bebas penyakit yang berkepanjangan, dan bahkan mungkin sembuh. Karena pemahaman tentang mekanisme yang mendasari metastasis kanker telah berkembang, mekanisme yang mungkin untuk keadaan oligometastatik harus dijelaskan dan diperiksa dalam konteks itu.

Dasar biologis untuk oligometastasis

Teori metastase

Metastasis adalah penyebab sebagian besar kematian terkait kanker [1]. Pada tahun 1889, Stephen Paget [2] berteori bahwa sel-sel tumor yang bersirkulasi akan “seed” ke “soil” yang dapat diterima, menunjukkan bahwa metastasis bukanlah masalah kebetulan. Lima tahun kemudian, [3, 4], pada tahun 1894, Halstead berteori bahwa kanker adalah penyakit teratur yang berkembang secara berurutan, dengan perluasan langsung dari tumor primer melalui limfatik, ke kelenjar getah bening, dan kemudian ke tempat yang jauh. Halstead mengusulkan bahwa metastasis kanker payudara adalah proses anatomis progresif dari penyemaian bersebelahan. Hipotesisnya mendukung penggunaan pembedahan radikal dan radioterapi. Operasi radikal en blok, histerektomi radikal, dan penyinaran primer dan regional untuk beberapa lokasi tumor semuanya didasarkan pada teori penyebaran tumor dari Halstead [4]. James Ewing, pada tahun 1928, melengkapi teori Paget dan Halstead untuk mengusulkan bahwa sel kanker tumbuh di tempat tertentu karena diarahkan oleh arah aliran darah dan limfatik. [5]

Teori metastasis ‘sistemik’, pertama kali dikemukakan oleh Keynes [6] dan dikembangkan lebih lanjut oleh Fisher [7], menyatakan bahwa kanker yang tampak secara klinis adalah penyakit sistemik, dan bahwa tumor kecil adalah manifestasi awal penyakit sistemik [8] . Dalam teori ini, keterlibatan nodal bukanlah bagian dari perluasan berurutan yang teratur melainkan penanda metastasis jauh. Menurut teori ini, kontrol lokal tidak akan mempengaruhi kelangsungan hidup.

Berbeda dengan teori ‘Halsted’ dan teori ‘sistem’, teori ‘spektrum’ tentang metastasis kanker, yang pertama kali dijelaskan untuk metastasis kanker payudara pada tahun 1994, menyatakan bahwa stadium penyakit pada saat penyakit awal muncul. jatuh ke dalam spektrum mulai dari penyakit indolen hingga metastasis luas, dengan tingkat evolusi klonal menentukan kemampuan tumor untuk bermetastasis [9]. Teori spektrum disempurnakan hanya satu tahun kemudian untuk menggambarkan metastasis terbatas dari setiap tumor padat dan istilah ‘oligometastasis’ diciptakan.

Teori spektrum mengkonseptualisasikan seluruh rentang kompetensi metastatik, analog dengan diapason, yang merupakan seluruh rentang instrumen. Untuk itu, konsep ilmu sosial tentang diaspora akhir-akhir ini dimanfaatkan untuk menginformasikan pemahaman biologis dan paradigma terapi metastasis kanker [10]. Diaspora mengacu pada penyebaran atau pergerakan populasi dari tanah air aslinya. Dalam kasus metastasis sistemik, diaspora menyerupai kolonisasi kekaisaran di mana populasi menyebar luas dan akhirnya menaklukkan tanah inang baru (klon kanker agresif ke banyak organ). Oligometastasis menyerupai perdagangan pasca diaspora, mewakili sejumlah pos terdepan dengan potensi pertumbuhan terbatas (klon kanker yang kurang agresif pada beberapa organ). (Tabel ​ (Tabel1, 1 , Gambar ​ Gambar1). 1 ). Diaspora sistemik versus oligometastatik mungkin tergantung pada jenis mutasi yang ada pada sel kanker (kualitas migran diaspora), kualitas lokasi tumor asli (faktor di tanah air yang menyebabkan populasi bermigrasi), dan kualitas lokasi tumor. tuan rumah baru (faktor-faktor yang memungkinkan imigran untuk membangun dan berkembang) (Tabel ​ (Tabel2 2 ).

(kiri) Penyakit oligometastatik. Potensi pertumbuhan metastatik terbatas. Ini bisa menjadi (a) sekunder karena kondisi lingkungan di tumor primer yang mencegah tekanan klon evolusioner, (b) sel kanker yang terlepas dari tumor primer yang tidak memiliki sifat yang diperlukan untuk bertahan dalam sirkulasi dan menyerang ke situs organ target , dan/atau (c) sel kanker mendarat di organ target yang tidak ramah. (kanan) Penyakit sistemik. Potensi pertumbuhan metastasis luas tidak terbatas. Ini bisa menjadi (a) sekunder karena kondisi lingkungan di tumor primer yang menciptakan banyak klon agresif yang tidak berdiferensiasi, (b) sel kanker yang secara aktif bermigrasi keluar dari tumor primer yang memiliki sifat yang diperlukan untuk bertahan dalam sirkulasi dan menyerang ke organ target situs, dan/atau (c) sel kanker mendarat di organ target yang ramah.

Tabel 1

Demografi SosialDemografi Kanker
Diaspora KekaisaranDiaspora Pos PerdaganganTrading Post Diaspora → OligometastasisImperial Diaspora → Metastasis kanker
Populasi besar dari satu tanah airPopulasi kecil dari satu tanah airBermigrasi dari kanker primer secara pasifTersebar dari kanker primer secara aktif
Selesaikan banyak negara dengan cara agresifTetap di beberapa negara sambil menghindari negara tuan rumah yang mengecewakanHipoksia ringan dan nutrisi tak terbatas Kondisi ceruk rumah tidak menyebabkan tekanan klon evolusionerHipoksia dan kekurangan nutrisi menyebabkan tekanan untuk meninggalkan primer. Kondisi ceruk rumah yang berkembang menyebabkan klon agresif yang tidak dapat dibedakan.
Negara tuan rumah mungkin atau mungkin tidak menerimaNegara tuan rumah mungkin atau mungkin tidak menerimaOrgan target mungkin atau mungkin tidak menerimaOrgan target mungkin atau mungkin tidak menerima
Kelompok memelihara ingatan kolektif tentang tanah air dan budaya merekaKelompok memelihara ingatan kolektif tentang tanah air dan budaya merekaAhli patologi dapat mengidentifikasi dari mana sel kanker berasalAhli patologi dapat mengidentifikasi dari mana sel kanker berasal
Sering mengasimilasi tanah air baruBertahan hidup sebagai komunitas yang berbedaBeberapa metastasis berbedaBeberapa metastasis sebagai massa yang berbeda
Hubungan dengan negara tuan rumah tidak nyaman dan merosot seiring waktuHubungan dengan negara tuan rumah mungkin tidak nyaman tetapi dipertahankan dari waktu ke waktuSistem kekebalan mungkin tidak melihat ancamanSistem kekebalan mencoba menghancurkan sel kanker
Terikat dengan tanah air dengan pertukaran sumber dayaTerikat dengan tanah air dengan pertukaran sumber dayaKebutuhan terbatas akan sumber daya luar dari tanah air lebih sedikit perdagangan selPerdagangan beberapa jenis sel, perdagangan sumber daya/info

Tabel diadaptasi dari Pienta et al. Penelitian Clin Can, 2013 [10]

Meja 2

Penyebaran kankerKualitas lingkungan mikro primer [ΔQHAI][ΔT]Kebugaran sel kanker migran (EFnΔt) + (MFnΔt) + (SFnΔt)Kualitas situs metastasis (H1QnΔt)) + (H2QnΔt))…
OligometastasisΔQHAI = sedikit perubahan[(EFnΔt) > (MFnΔt) (SFnΔt)] [TR][(H1Qn)) + (H2Qn)] = rendah
Metastasis luasΔQHAI = menurun[(EFnΔt) < (MFnΔt) (SFnΔt)] [TR][(H1Qn)) + (H2Qn)) = tinggi
Kualitas lingkungan mikro primer: ΔQHAI = perubahan kualitas (ΔQ) dari situs kanker primer dari waktu ke waktu (ΔT). Kualitas lingkungan mikro primer tergantung pada beberapa faktor, termasuk pH, oksigenasi, jumlah nutrisi, interaksi dengan sel inang pendukung, dan kualitas respon imun. Sel kanker epitel nonletal primer dalam lingkungan yang sangat vaskularisasi dengan nutrisi yang kaya dianggap kurang mungkin untuk berevolusi menjadi klon yang lebih agresif dengan menjalani transisi epitel ke mesenkim (EMT) dan meninggalkan primer seiring waktu.Ketika kualitas lingkungan menurun, kemungkinan generasi klon mesenkim yang mematikan meningkat.
Kebugaran sel kanker migran: EFnΔT = bilangan (n) dan kebugaran (F) sel kanker epitel yang secara pasif meluruhkan (E) dari waktu ke waktu (ΔT). Ini menunjukkan kemungkinan bahwa sel kanker yang secara pasif dilepaskan ke dalam sirkulasi akan bertahan dari pengangkutan ke organ target. MFnΔT = bilangan (n) dan kebugaran (F) sel kanker emigran aktif (M) dari waktu ke waktu (ΔT). SFnΔt = nomor (n) dan kebugaran (F) sel induk kanker (S) dari waktu ke waktu. Kemungkinan kebugaran sel yang dilepaskan secara pasif kurang dari sel mesenkim atau sel induk yang bermigrasi yang secara aktif keluar dari tumor primer melalui limfatik, saraf, atau sirkulasi. Kebugaran tergantung pada banyak variabel, termasuk keadaan EMT, batang, kemampuan untuk mengeluarkan MMP, kemampuan untuk menghindari anoikis, dll.
Kualitas situs metastasis: HQn = kualitas (Q) dari organ target atau situs tanah inang (H1, H2…). Migrasi sel kanker akan mendarat di banyak tempat (n) dalam organ target yang berbeda untuk berimigrasi. Keberhasilan tergantung pada kualitas tanah dari masing-masing lingkungan mikro ini serta respon imun inang.

Tabel diadaptasi dari Pienta et al. Penelitian Clin Can, 2013, [10]

Biologi sistemik dan oligometastasis

Sekarang diterima secara luas bahwa ada langkah-langkah terpisah dalam metastasis tumor. Awalnya ada hilangnya adhesi seluler, diikuti oleh peningkatan motilitas > invasi tumor primer > masuk ke dalam dan kelangsungan hidup dalam sirkulasi > masuk ke organ baru > akhirnya kolonisasi organ-organ ini [11, 12 ]. Kekurangan pada setiap tahap perkembangan metastasis ini dapat mengakibatkan fenotipe potensi metastasis terbatas [13]. Gupta dkk. menggambarkan gen tumorigenik spesifik – gen inisiasi, progresi, dan virulensi – yang memenuhi peran spesifik dalam kaskade metastatik. Gen inisiasi memberikan keuntungan selektif pada sel tumor primer untuk memasuki sirkulasi. Gen progresi memenuhi langkah-langkah pembatas laju untuk kolonisasi. Gen virulensi memberikan keuntungan selektif dalam sel untuk menjajah situs sekunder [14]. Seperti yang dicatat oleh Weichselbaum dan Hellman, paradigma ini menunjukkan 'bahwa mungkin ada sel tumor primer dengan kemampuan terbatas dalam satu atau lebih persyaratan biologis yang diperlukan untuk metastasis sehingga mengusulkan kemungkinan penjelasan biologis tentang asal mula oligometastasis' [15].

Pada tahun 2000 dan diperbarui pada tahun 2011, Hanahan dan Weinberg mengusulkan, diterima secara luas, 𠆌iri kanker’ [16]. Ciri kanker asli terdiri dari enam transformasi dalam fisiologi seluler yang memungkinkan sel untuk bertahan hidup, berkembang biak dan menyebar, dan bersama-sama mendukung karsinogenesis. Pembaruan menyatakan bahwa yang mendasari keunggulan asli adalah dua ‘memungkinkan keunggulan’: ‘ketidakstabilan genom dan mutasi’ dan ‘tumor-promoting inflamasi’. Selain itu, pembaruan mengusulkan dua 𠆎merging hallmarks’ baru: �regulasi energi seluler’ dan ‘menghindari penghancuran kekebalan’ [17]. Urutan yang tepat di mana transformasi terjadi, dan dengan demikian munculnya ‘hallmark’ (swasembada dalam sinyal pertumbuhan ↔ ketidakpekaan terhadap sinyal anti-pertumbuhan ↔ penghindaran jaringan dan metastasis ↔ potensi replikasi tak terbatas & #x02194 angiogenesis berkelanjutan ↔ menghindari apoptosis) dapat bervariasi sepanjang perjalanan perkembangan. Meskipun memesan, secara kolektif, ciri-ciri dapat berakhir menjadi kanker. Namun, urutan dan tingkat keunggulan tertentu, berpotensi memungkinkan keadaan oligometastatik berikutnya. Misalnya, sel kanker yang tidak memiliki ciri khas untuk bermetastasis secara aktif mungkin masih dapat terlepas ke dalam sirkulasi dan secara tidak efisien membentuk metastasis. Sel-sel lain mungkin kurang efisien dalam proliferasi, membentuk metastasis yang tumbuh lambat. Warburg (1956) menyatakan bahwa “Kita mungkin memiliki sel-sel yang memang terlihat seperti sel kanker tetapi masih belum mencukupi secara energi… sel-sel tersebut yang secara klinis bukan sel kanker, akhir-akhir ini ditemukan tidak hanya di prostat, tetapi juga di paru-paru, ginjal, dan perut orang tua sel-sel tersebut telah disebut sebagai “ssel kanker tidur” [18].

Model praklinis oligometastasis

Faktor klinikopatologi tradisional tidak memadai ketika mencoba untuk menentukan potensi biologi yang mendasari oligometastasis. Beberapa penyelidikan telah menunjukkan heterogenitas genetik dan epigenetik yang ditandai yang ada di situs kanker metastasis dalam pasien yang sama [19�]. Studi-studi ini menunjukkan bahwa sel-sel kanker di tempat yang berbeda dalam seorang pasien dapat memiliki potensi keganasan yang bervariasi [23�]. Model praklinis tumor dengan berbagai tingkat potensi metastasis, termasuk potensi metastasis rendah ada. Menggunakan garis sel yang berasal dari melanoma B16F1, Fidler et al. [26] menemukan bahwa varian sel metastasis sudah ada sebelumnya dalam tumor primer heterogen yang bertentangan dengan yang berasal dari adaptasi selama metastasis dari tumor primer yang homogen. Temuan ini dikembangkan dalam penelitian selanjutnya yang menunjukkan garis sarkoma KHT menunjukkan heterogenitas yang serupa apakah tumbuh secara in vitro atau in vivo, yang menunjukkan bahwa variasi klon yang terlihat secara in vitro berasal dari heterogenitas yang ada pada tumor primer [27]. Sebagai perpanjangan dari pekerjaan ini di garis sarkoma KHT, ditunjukkan bahwa varian metastatik yang efektif berkembang pada tingkat tinggi dengan frekuensi rendah, yang bertentangan dengan subpopulasi varian metastatik yang lebih sering dan stabil [28]. Dalam membandingkan garis sel B16, Cillo et al. menunjukkan bahwa garis sel yang lebih tinggi metastasis, dan kurang stabil secara genetik, menghasilkan peningkatan varian metastasis sesuai dengan peningkatan resistensi kemoterapi [29]. Banyak sekali in vitro studi dan analisis model hewan telah menunjukkan bahwa sel yang diisolasi dari metastasis sangat berbeda baik secara genetik maupun fenotip dari sel yang diisolasi dari tumor primer induknya [30]. Model praklinis menunjukkan variasi dalam potensi metastasis sel tumor individu, yang mendukung konsep oligometastasis [15].

Mengingat bahwa model stokastik telah digunakan untuk memprediksi fenomena biologis, model Bayesian telah diusulkan untuk memprediksi kemungkinan metastasis gaib dengan adanya oligometastasis yang terdeteksi [31]. Menggunakan ukuran dan jumlah metastasis, model yang diusulkan menyimpulkan, (1) bahwa kemungkinan metastasis okultisme dapat meningkat secara substansial dengan peningkatan kecil dalam potensi metastasis dan (2) bahwa periode bebas penyakit yang diperpanjang merupakan prediksi penurunan substansial dalam okultisme tambahan. penyakit. Meskipun menarik, model tersebut masih dalam masa pertumbuhan dan masih dalam pengujian pra-klinis di mana faktor host, tumor dan eksperimental dikendalikan. [31]

Bukti klinis oligometastasis

Bukti evolusi fenotipe oligometastatik berasal dari berbagai sumber klinis dan pra-klinis [26, 32�]. Studi terbaru tentang biologi molekuler metastasis kanker sel ginjal telah menyiratkan perbedaan biologis antara metastasis yang kurang agresif dan lebih agresif, serta antara metastasis yang lebih sedikit dan lebih banyak. Untuk menentukan dengan lebih baik pasien mana yang mengalami RCC lokal yang memiliki tumor agresif dan mungkin tidak mendapat manfaat dari pembedahan, Kosari et al. menggunakan profil ekspresi gen, ditemukan perubahan ekspresi gen yang terkait dengan tumor agresif dan potensi metastasis pada tumor primer [35]. Dari kohort 20 metastasis paru yang direseksi yang diambil dari 18 pasien, Wuttig et al menunjukkan potensi prediktif dari tanda tangan gen yang teridentifikasi, ketika membandingkan interval bebas penyakit (DFI) dan jumlah metastasis, yang keduanya merupakan prediksi prognosis pada RCC metastatik ( mRCC). Ada 306 gen yang diekspresikan secara berbeda dalam membandingkan DFI 𢙕 tahun dan DFI 𢙉 bulan, dan 135 gen yang diekspresikan secara berbeda dalam membandingkan beberapa metastasis (�) dan beberapa metastasis (𢙈). [36]

Pada kanker kolorektal, ada bukti yang berkembang bahwa penyakit hati-terbatas adalah kohort biologis yang berbeda yang dapat mengambil manfaat dari manajemen agresif. Sementara hanya sebagian kecil pasien yang secara teknis dapat direseksi, sekitar 40% pasien dengan penyakit terbatas hati yang direseksi masih hidup 5 tahun setelah diagnosis dibandingkan dengan kurang dari 1% untuk mereka dengan penyakit diseminata. [37] Ada bukti genetik bahwa pasien yang menjalani reseksi hati untuk kanker metastatik memiliki penyakit yang berbeda dari mereka yang tidak [37]. Sebagai contoh, dicatat bahwa tumor mutan BRAF V600E, yang biasanya dikaitkan dengan biologi agresif, jarang sampai ke reseksi hati [38, 39]. Selain itu, penyimpangan kromosom baru telah diidentifikasi yang berhubungan dengan kekambuhan intra dan ekstra-hepatik setelah reseksi hati [40].

MicroRNAs, RNA kecil non-coding yang diketahui mengatur proliferasi tumor dan apoptosis, sering disregulasi pada kanker dan metastasis [41�]. Pembuatan profil microRNA telah menunjukkan metode yang memungkinkan untuk membedakan pasien dengan oligometastasis dari pasien dengan penyakit polimetastatik. Contoh microRNA pro-metastatik termasuk microRNA-10b (diregulasi pada tumor payudara primer yang telah bermetastasis), microRNA-21 (berkorelasi dengan stadium lanjut, kejadian metastasis, dan hasil yang buruk pada tumor payudara dan pankreas), dan microRNA-373/520c (peningkatan ekspresi dalam metastasis payudara) [43]. MicroRNA-210, target transkripsi yang diketahui dari jalur pensinyalan HIF-1α, meningkat dalam serum dari pasien dengan kanker prostat resistan kastrasi metastatik, dibandingkan dengan kontrol, dan berkorelasi dengan respons pengobatan yang dinilai dengan perubahan PSA [ 41]. Lusiter dkk. menemukan microRNA-200c dikaitkan dengan perkembangan polimetastatik dalam garis sel oligometastatik, berasal dari pasien yang diobati dengan radioterapi dosis tinggi, diuji dalam model xenograft [44]. Para peneliti kemudian mengelompokkan pasien dengan oligometastasis paru yang direseksi ke dalam subkelompok, berdasarkan risiko tinggi versus risiko rendah dari perkembangan metastasis lebih lanjut. Pola ekspresi microRNA yang berbeda diidentifikasi antara kedua kelompok ini (tingkat perkembangan yang tinggi (n = 16 microRNA yang diprioritaskan) dan tingkat perkembangan yang rendah (n = 32 microRNA yang diprioritaskan) dan, dalam kumpulan data independen, pola ekspresi dikaitkan dengan risiko perkembangan dan penurunan kelangsungan hidup secara keseluruhan. [8] Baru-baru ini, Uppal et al. mengidentifikasi tiga microRNA yang diekspresikan secara berlebihan dalam sampel metastasis klinis dari pasien dengan penyakit metastasis terbatas. MicroRNA-127𠄵p, microRNA-544a, dan microRNA-655𠄳p terbukti membatasi, tetapi tidak sepenuhnya menghambat, metastasis dalam model kolonisasi paru kanker payudara [45].

Kontroversi seputar pengobatan penyakit oligometastatik

Hellman berteori bahwa, 1) sementara beberapa tumor ditakdirkan untuk tetap terlokalisasi, 2) tumor lain, karena ukurannya bertambah, memperoleh fenotipe metastasis yang semakin besar, menunjukkan pada tahap awal tumor ini menyemai situs yang jauh dengan klon yang belum mencapai penuh. potensi metastasis, dan akhirnya, 3) bahwa beberapa tumor telah memiliki penyebaran jauh yang tersembunyi pada saat mereka didiagnosis. Dia juga mengusulkan bahwa potensi metastasis tidak hanya diarahkan oleh fenotipe tumor, tetapi juga dipengaruhi oleh lokasi tumor, drainase vena, dan faktor host [4, 46]. Berdasarkan teori Hellman, para ilmuwan selanjutnya lebih lanjut berteori bahwa tumor dalam keadaan penyakit oligometastatik adalah tumor pada awal evolusi perkembangan metastatik sehingga mereka menghasilkan metastasis yang terbatas dalam jumlah dan lokasi. Data ini mendukung anggapan evolusi temporal dengan tahap menengah kapasitas metastasis terbatas, di mana tumor oligometastatik mungkin tidak memperoleh beragam perubahan genetik yang diperlukan untuk mengembangkan metastasis luas [14, 47, 48].

Implikasi klinis dari keadaan oligometastatik adalah bahwa terapi ablatif lokal, yang diberikan dengan tujuan menargetkan situs penyakit metastasis yang terbukti secara klinis dapat menghasilkan kelangsungan hidup atau penyembuhan jangka panjang [15, 49]. Pengobatan penyakit oligometastatik juga dapat mengakibatkan penurunan beban tumor secara keseluruhan, penurunan morbiditas dan peningkatan kelangsungan hidup. Argumen-argumen ini ditentang oleh konsep bahwa metastasis klinis adalah bukti penyakit sistemik dan pengobatan yang diarahkan secara lokal tidak akan mengubah perjalanan penyakit alami pada pasien. Dalam skenario ini, hanya terapi sistemik yang mungkin bermanfaat. Memang, paradigma pengobatan oligometastatik kontroversial (karena terbatasnya data yang tersedia) [4, 34, 50, 51]. Tanpa studi acak, tidak mungkin untuk mengetahui apakah pengobatan penyakit oligometastatik membantu pasien. Selain itu, penyakit oligometastatik dapat mewakili penyakit malas yang tidak memerlukan perawatan yang berpotensi toksik [4, 34, 50, 51].

Pasien semakin didiagnosis dengan penyakit oligometastatik karena munculnya teknologi pencitraan sensitif serta terapi efektif yang memungkinkan pasien untuk hidup lebih lama dengan diagnosis kanker [34, 52]. Selain itu, fakta bahwa pilihan pengobatan baru dengan profil keamanan yang dapat diterima, seperti radiasi stereotaktik, cryoablation, dan operasi invasif minimal, tersedia untuk mengobati metastasis terbatas, telah menyebabkan minat baru dalam mengobati penyakit oligometastatik. Pengobatan penyakit oligometastatik tidak hanya memiliki potensi untuk mencegah evolusi lebih lanjut dari klon yang tidak stabil secara genetik dan penyebaran metastasis, tetapi juga dapat meningkatkan pengendalian penyakit secara keseluruhan dan menunda pengobatan sistemik yang lebih toksik [13, 34, 53, 54]. Akhirnya, definisi oligometastasis telah berkembang secara bertahap (Tabel ​ (Tabel3), 3 ), yang semakin meningkatkan populasi pasien yang didiagnosis dengan oligometastasis. Dengan tidak adanya data untuk memandu keputusan, pengobatan penyakit oligometastatik dapat dilihat sebagai pendekatan yang berorientasi pada kualitas hidup, memilih perawatan yang dipersonalisasi dengan rasio risiko terhadap manfaat yang wajar dan mempertimbangkan sikap pasien sendiri dalam membimbing mereka ke arah yang lebih atau lebih. kurang, terapi intensif [50].

Tabel 3

KetentuanDefinisiReferensi
Oligometastasis“…metastasis (dari tumor di awal rantai perkembangan) terbatas dalam jumlah dan lokasi karena fasilitas untuk pertumbuhan metastatik belum sepenuhnya berkembang dan tempat pertumbuhan terbatas…”[46]
Penyakit oligometastatikLesi metastasis soliter atau sedikit yang dapat dideteksi yang biasanya terbatas pada satu organ[50]
OligometastasisKarena kompetensi metastasis terbatas dan tidak terjadi setelah pengobatan sistemik yang berhasil. Metastasis baru dalam situasi ini, meskipun terbatas, kemungkinan memiliki kemampuan keganasan yang lebih luas yang entah bagaimana terhindar dari pemberantasan dengan cara terapeutik, atau dari pengembangan klon resisten.[15]
Oligometastasis yang diinduksiTerjadi ketika penyakit mikrometastatik luas sebagian besar diberantas dengan kemoterapi sistemik tetapi klon yang resistan terhadap obat tertinggal, atau fokus tumor terletak di tempat yang tidak dapat diakses oleh kemoterapi[4]
OligorecurrenceMetastasis terbatas pada lesi primer yang terkontrol[195]
Sinkronisasi-oligometastasis𢙅 lesi metastatik atau rekuren dengan adanya lesi primer aktif[196]
Oligometastasis sinkronPenyakit oligometastatik terdeteksi pada saat diagnosis tumor primer, oleh karena itu ada tumor primer yang aktif[196]
Oligometastasis metakronisPerkembangan penyakit oligometastatik setelah pengobatan interval tumor primer untuk klasifikasi metachronous versus synchronous tidak distandarisasi antara lesi primer terkontrol kecuali untuk kekambuhan primer dan jauh bersamaan[196]
OligoprogresiPerkembangan deposit metastatik dalam jumlah terbatas, sementara metastasis yang tersisa dikendalikan dengan terapi sistemik[197]
Oligometastasis (khusus untuk kanker prostat)Peningkatan PSA setelah terapi primer, dengan oligometastasis pada pencitraan, di mana pengobatan lokal (metastasektomi bedah (biasanya diseksi LN), atau SBRT untuk pertemuan tulang atau kekambuhan LN) diperlukan untuk menunda inisiasi ADT[54]
Oligometastasis (khusus untuk kanker prostat)Kanker prostat resisten kastrasi dengan peningkatan PSA dan oligometastasis pada pencitraan, di antaranya pengobatan lokal (metastasektomi bedah (biasanya diseksi LN), atau SBRT untuk pertemuan tulang atau kekambuhan LN) memungkinkan penundaan ADT[54]

Singkatan: LN = kelenjar getah bening SBRT = terapi radiasi tubuh stereotactic mets = metastasis ADT = terapi deprivasi androgen PSA = antigen spesifik prostat


Model kompartemen sementara

Model heterogenitas dinamis [22], dan model kompartemen metastatik sementara Weiss yang diperpanjang kemudian diusulkan untuk menjelaskan kurangnya peningkatan yang konsisten dalam kapasitas metastasis tumor sekunder dibandingkan dengan tumor primer. Jika kapasitas metastasis disebabkan oleh serangkaian peristiwa mutasi yang diwariskan, seperti yang diprediksi dalam teori perkembangan, mungkin diharapkan bahwa sel-sel yang telah berhasil menyelesaikan kaskade metastatik akan lebih efisien dalam membentuk tumor metastatik baru daripada tumor primer. Namun, ini tidak secara konsisten diamati di sejumlah sistem eksperimental (ditinjau dalam [23]). Model kompartemen metastatik sementara yang diusulkan oleh Weiss menyarankan bahwa semua sel yang hidup dalam tumor memperoleh kapasitas metastasis, tetapi karena peristiwa epigenetik posisional dan/atau acak, hanya sebagian kecil yang mampu menyelesaikan proses pada saat tertentu (Gambar 2b). ) [23]. Jadi, meskipun tumor mungkin berasal dari sel yang berhasil menyelesaikan proses metastatik, tidak semua sel dalam tumor tersebut mempertahankan kapasitas untuk menjajah situs sekunder karena peristiwa epigenetik acak, atau lingkungan yang diinduksi mikro atau akses yang tidak memadai ke pembuluh darah.

Dukungan untuk model ini berasal dari penelitian yang menunjukkan bahwa penghambat metilasi dapat memodulasi kapasitas metastasis garis sel [24-28]. Namun, sementara demetilasi global dapat meniru beberapa peristiwa epigenetik yang diusulkan, agen ini dapat menyebabkan penyimpangan kromosom [29], membuka kemungkinan bahwa modulasi kapasitas metastasis disebabkan oleh mutasi daripada peristiwa epigenetik. Selain itu, ketidakstabilan genom adalah ciri tumor padat, dan peningkatan jumlah penyimpangan kromosom sering berkorelasi dengan prognosis yang lebih buruk [30].Ketidakmampuan sel yang diisolasi dari metastasis untuk secara konsisten lebih bermetastasis daripada tumor primer dapat dijelaskan oleh peristiwa genomik tambahan di dalam sel yang mengganggu keseimbangan proses molekuler yang diperlukan untuk berhasil menyelesaikan kaskade metastasis [31]. Selanjutnya, model kompartemen transien tidak menjelaskan sifat klonal dari metastasis [32-34]. Sejak sel neoplastik dalam tumor primer diketahui heterogen [35], jika setiap sel memiliki kemampuan metastasis yang dimodulasi hanya oleh peristiwa epigenetik sementara, maka kecil kemungkinannya proporsi signifikan tumor sekunder akan tampak berasal dari klon [ 13, 36, 37].


Bukan Soal Mutasi

Para ilmuwan dulu berpikir bahwa yang membedakan sel kanker metastatik dari sel kanker nonmetastasis adalah jumlah dan jenis mutasi genetik yang dimilikinya. Idenya adalah bahwa potensi metastasis adalah sesuatu yang berkembang terlambat, karena semakin banyak mutasi yang terbentuk di sel tumor.

Tetapi para ilmuwan sekarang tahu ini umumnya tidak terjadi. Metastasis sering berbagi set mutasi driver yang sama yang ada pada tumor primer. Tumpang tindih yang konsisten ini menyiratkan bahwa bukan "mutasi metastasis" unik yang menyebabkan penyebaran kanker.

“Saya pikir itu adalah transformasi terbesar dalam pemikiran kami tentang metastasis dalam beberapa tahun terakhir,” kata Kristian Helin, Ketua baru Program Biologi Sel di SKI. "Ini berarti potensi metastasis dapat muncul sangat awal dalam perkembangan tumor."

Dr. Helin bergabung dengan MSK pada bulan September. Selain memimpin Program Biologi Sel, ia juga memimpin Pusat Penelitian Epigenetik MSK. Epigenetika berkaitan dengan bagaimana perubahan cara DNA dikemas dalam sel memengaruhi gen apa yang dihidupkan atau dimatikan. Gen yang dihidupkan dikatakan "diekspresikan."

Dia mengatakan Anda kadang-kadang dapat memprediksi seberapa besar kemungkinan kanker untuk bermetastasis dengan melihat pola ekspresi gen pada tumor primer. Fakta ini memberikan dasar untuk tes genomik, seperti Oncotype dan MammaPrint, yang menggunakan profil ekspresi gen untuk menilai agresivitas tumor dan kemungkinan kembalinya tumor setelah operasi.

Menganalisis profil ekspresi gen sel kanker telah menghasilkan temuan menarik lainnya yang menjelaskan kecerdasan kanker. Misalnya, dalam pola ekspresi gen mereka, sel kanker lebih mirip dengan sel punca daripada sel yang terdiferensiasi sepenuhnya — katakanlah sel otot atau kekebalan. “Itu telah ditemukan lagi dan lagi,” kata Dr. Helin, dan membantu menjelaskan bagaimana sel kanker dapat membelah tanpa batas, seperti yang dilakukan sel punca.


Apakah kanker metastatik selalu mematikan jika tidak disembuhkan? - Biologi

Jaringan Stack Exchange terdiri dari 177 komunitas Tanya Jawab termasuk Stack Overflow, komunitas online terbesar dan tepercaya bagi para pengembang untuk belajar, berbagi pengetahuan, dan membangun karier mereka.

Komunitas saat ini

Komunitas Anda

Lebih banyak komunitas pertukaran tumpukan

Terhubung dan berbagi pengetahuan dalam satu lokasi yang terstruktur dan mudah dicari.

Saya datang ke sini untuk mengunyah permen karet dan permen karet, dan saya kehabisan permen karet.

Postingan jaringan teratas

Menjaga profil rendah.

Pengguna ini belum mengeposkan.

Lencana (2)

Perak

Perunggu

Paling langka

desain situs / logo © 2021 Kontribusi pengguna Stack Exchange Inc dilisensikan di bawah cc by-sa. putaran 2021.6.23.39565

Dengan mengklik “Terima semua cookie”, Anda setuju Stack Exchange dapat menyimpan cookie di perangkat Anda dan mengungkapkan informasi sesuai dengan Kebijakan Cookie kami.


Apa Kekambuhan Kanker?

Jika kanker ditemukan setelah perawatan, dan setelah jangka waktu ketika kanker tidak dapat dideteksi, itu disebut kanker kambuh.

Kanker yang berulang mungkin kembali di tempat yang sama saat pertama kali dimulai, atau mungkin kembali ke tempat lain di tubuh. Ketika kanker menyebar ke bagian tubuh yang baru, itu masih dinamai bagian tubuh di mana ia dimulai. Misalnya, kanker prostat mungkin muncul kembali di area kelenjar prostat (bahkan jika kelenjar itu telah diangkat), atau mungkin kembali ke tulang. Dalam kedua kasus itu adalah kekambuhan kanker prostat. Ini bisa disebut kanker prostat berulang. Kanker di tulang diperlakukan seperti kanker prostat.

Jika kanker ditemukan setelah Anda dirawat untuk satu jenis kanker, tes akan dilakukan untuk melihat apakah kanker tersebut adalah jenis yang sama dengan yang Anda miliki sebelumnya atau jenis baru.

Tidak mungkin untuk memprediksi seberapa besar kemungkinan kanker untuk kambuh, tetapi kanker lebih sulit untuk diobati dan lebih mungkin untuk kembali jika:

Sebagian besar jenis kanker kambuh dalam pola yang khas – tim perawatan kanker Anda dapat memberi tahu Anda lebih banyak tentang hal ini jika itu adalah sesuatu yang ingin Anda ketahui.

Apa saja jenis kekambuhan?

Ada berbagai jenis kekambuhan kanker:

Kekambuhan lokal berarti kanker telah kembali di tempat yang sama ketika pertama kali dimulai.

Pengulangan regional berarti kanker telah kembali di kelenjar getah bening di dekat tempat pertama kali dimulai.

Pengulangan jauh berarti kanker telah kembali di bagian lain dari tubuh, agak jauh dari tempat asalnya (seringkali paru-paru, hati, tulang, atau otak).

Jika Anda memiliki kekambuhan kanker, tim perawatan kanker Anda dapat memberi Anda informasi terbaik tentang jenis kekambuhan yang Anda alami dan apa artinya memiliki jenis itu. Mereka juga dapat berbicara dengan Anda tentang pilihan pengobatan dan pandangan Anda (prognosis).

Menjelaskan kanker dan kekambuhan kanker

Apa artinya jika dokter mengatakan, "Kanker dikendalikan"?

Seorang dokter mungkin menggunakan istilah "terkontrol" jika tes atau pemindaian Anda menunjukkan bahwa kanker masih ada, tetapi tidak berubah seiring waktu. Terkendali berarti tumor tidak tampak tumbuh. Cara lain untuk mendefinisikan kontrol akan menyebut penyakit stabil. Beberapa tumor dapat tetap sama untuk waktu yang lama, bahkan tanpa pengobatan apapun. Beberapa tetap berukuran sama setelah perawatan kanker dan diawasi untuk memastikan bahwa mereka tidak mulai tumbuh lagi.

Apa artinya jika dokter berkata, "Kanker telah berkembang"?

Jika kanker tumbuh, status kanker Anda berubah dan dokter Anda mungkin mengatakan bahwa kanker telah berkembang. Sebagian besar uji klinis mendefinisikan tumor sebagai progresif ketika ada 25% pertumbuhan terukur pada tumor. Dokter Anda mungkin merujuk pada jumlah pertumbuhan atau penyebaran yang berbeda, jadi tanyakan lebih detail jika Anda ingin tahu.

Apa perbedaan antara kekambuhan dan perkembangan?

Ketika kanker menyebar atau memburuk, itu disebut perkembangan. Terkadang sulit untuk membedakan antara kekambuhan dan perkembangan. Misalnya, jika kanker telah hilang hanya selama 3 bulan sebelum muncul kembali, apakah benar-benar telah hilang? Apakah ini rekurensi atau progresi? Kemungkinan ini tidak benar-benar terulang kembali. Dalam hal ini, kemungkinan 1 dari 2 hal terjadi:

  • Operasi yang dilakukan untuk mengangkat kanker tidak mendapatkan semuanya. Kelompok kecil sel kanker yang tidak dapat dilihat atau ditemukan pada pemindaian atau tes lain tertinggal. Seiring waktu mereka tumbuh cukup besar untuk muncul di scan atau menyebabkan gejala. Kanker ini cenderung sangat agresif (cepat tumbuh dan cepat menyebar).
  • Kanker telah menjadi resisten terhadap pengobatan. Sel kanker dapat menjadi resisten terhadap pengobatan seperti halnya kuman menjadi resisten terhadap antibiotik. Ini berarti kemoterapi atau radiasi mungkin telah membunuh sebagian besar sel kanker, tetapi beberapa di antaranya tidak terpengaruh atau cukup berubah untuk bertahan dari pengobatan. Sel-sel kanker ini kemudian dapat tumbuh dan muncul kembali.

Semakin sedikit waktu antara saat kanker dianggap hilang dan saat kembali, semakin serius situasinya. Tidak ada jangka waktu standar untuk memutuskan apakah itu kambuh atau berkembang. Tetapi kebanyakan dokter menganggap kekambuhan sebagai kanker yang muncul kembali setelah Anda tidak memiliki tanda-tandanya selama setidaknya satu tahun.

Respon dan remisi

Remisi lengkap

Ketika pengobatan benar-benar menghilangkan semua tumor yang terlihat pada tes atau diukur dengan cara tertentu, itu disebut respons lengkap atau remisi lengkap. Sebuah respon lengkap atau remisi lengkap tidak berarti kanker telah sembuh, hanya saja tidak lagi terlihat pada tes.

Remisi parsial

Secara umum, respons parsial (atau remisi parsial) berarti kanker merespons pengobatan, tetapi masih belum hilang. Respon parsial paling sering didefinisikan sebagai setidaknya 50% pengurangan tumor terukur. (Jika Anda berada dalam uji klinis, respons biasanya didefinisikan dengan sangat tepat.) Pengurangan ukuran tumor harus berlangsung setidaknya selama satu bulan untuk memenuhi syarat sebagai respons. Sekali lagi, Anda dapat meminta rincian lebih lanjut tentang jenis respons terhadap perawatan yang dilihat dokter, dan berapa lama berlangsung.

Apa itu kanker kedua?

Mendapatkan kanker kedua berbeda dengan kambuhnya kanker. Jika tes menunjukkan area kanker baru adalah jenis kanker yang berbeda dari jenis pertama, Anda akan memiliki 2 jenis kanker, atau 2 kanker primer. Kedua jenis kanker ini akan dimulai di berbagai jenis sel dan akan terlihat berbeda di bawah mikroskop. Ini jauh lebih jarang daripada kekambuhan kanker, tetapi itu memang terjadi. Memiliki kanker sekali tidak berarti Anda tidak dapat terkena kanker jenis lain di masa depan.

Katakanlah, misalnya, Anda dirawat karena kanker usus besar, dan tidak ada tanda-tandanya pada pemeriksaan Anda. Kemudian dokter menemukan tumor di hati Anda. Jika tumor ini ternyata merupakan jenis kanker yang dimulai di sel hati – bukan kanker usus besar yang telah menyebar ke hati. Anda akan menderita kanker usus besar (dalam remisi) dan kanker hati – 2 jenis kanker yang berbeda. Perawatan Anda untuk kanker hati akan berbeda dari perawatan yang akan Anda dapatkan jika itu adalah kanker usus besar yang berulang.


Bagaimana Kami Peduli Anda

Gejala metastasis hati seringkali tidak jelas dan sulit dikenali. Jika Anda memiliki kekhawatiran, hubungi dokter Anda. Memorial Sloan Kettering memiliki tim spesialis yang sangat berpengalaman dalam mendiagnosis dan mengobati kondisi tersebut.

  • Tujuan kami adalah memberikan pilihan pengobatan yang memberikan kualitas hidup dan tingkat kelangsungan hidup terbaik.
  • Ahli bedah MSK bekerja sama dengan ahli radiologi intervensi dalam menggunakan tes pencitraan yang kuat - seperti CT, ultrasound, atau MRI - untuk memandu perawatan langsung ke lokasi tumor Anda. Kita sering dapat menghancurkan tumor dengan teknik invasif minimal, seperti: ablasi dan embolisasi.
  • Melalui tes genetik tumor, kita belajar tentang cetak biru molekul kanker khusus Anda dan menyesuaikan rencana perawatan untuk Anda. Pilihan lain adalah menggabungkan pembedahan dengan kemoterapi arteri hepatik, yang mengantarkan obat langsung ke hati.

Kami juga menawarkan berbagai program dukungan yang dapat membantu Anda dan orang yang Anda cintai mengelola tantangan dan stres hidup selama dan setelah perawatan untuk kanker hati.


Hasil

CIN70 meningkat secara signifikan pada metastasis CRPC

Tanda tangan CIN70 sebelumnya diturunkan dengan mengidentifikasi gen yang diekspresikan secara berbeda dalam tumor yang menunjukkan ketidakseimbangan kromosom tingkat tinggi versus rendah. CIN70 diterapkan pada lima set data transkriptom CRPC [22, 35,36,37,38]. Skor aktivasi tanda tangan yang berasal dari tumor primer dibandingkan dengan metastasis CRPC (Gbr. 1). Skor CIN70 secara signifikan lebih tinggi pada metastasis CRPC dibandingkan dengan tumor primer di semua kumpulan data.

Skor CIN70 secara signifikan lebih tinggi pada mCRPC dibandingkan dengan tumor primer. Lima data transkriptom dari kohort PC independen yang mencakup tumor primer dan mCRPC dianalisis untuk skor aktivasi CIN70. A Plot kotak yang membandingkan tumor primer dan tumor metastatik menunjukkan perbedaan keseluruhan dalam skor ekspresi gen (rank-sum P < 0,00001 untuk semua). B Plot gunung berapi yang mencerminkan ekspresi diferensial pada tumor primer versus metastasis dijelaskan dengan gen CIN70 (ungu) untuk menyoroti ekspresi diferensial dalam metastasis CRPC versus primer

Skor CIN70 sangat berkorelasi dengan berbagai perubahan genomik dalam kohort PC di TCGA

Karena skor aktivasi tanda tangan CIN70 yang tinggi sangat terkait dengan metastasis CRPC, kami berusaha untuk menentukan apakah itu berkorelasi dengan bukti genom CIN (yaitu, CNA luas) serta fitur tumor yang tidak menguntungkan dan hasil dalam sampel jaringan PC yang tidak diobati. Untuk menilai korelasi tipe spesifik dari penyimpangan genom dan skor aktivasi CIN70 yang diukur pada PC primer, kami menggunakan kohort PC (n = 473) ditemukan di TCGA (Gbr. 2a). Kami mempertimbangkan lima jenis perubahan genom yang berbeda termasuk CNA fokal, CNA luas, beban mutasi tumor (TMB), fusi gen, dan ketidakstabilan mikrosatelit (MSI) untuk setiap kasus. Semua perubahan genom dikuantifikasi menggunakan metode penilaian individu (lihat Metode). Secara singkat, peristiwa CNA diidentifikasi dalam setiap sampel dan ditetapkan status luas atau fokus secara eksklusif berdasarkan panjang menggunakan GISTIC 2.0 [26]. TMB dan skor fusi dihitung dengan menggunakan jumlah kejadian yang diidentifikasi dalam setiap kasus. Skor MSI didasarkan pada metode penilaian MANTIS, dan skor yang telah dihitung sebelumnya untuk kohort PC di TCGA diperoleh dari laporan yang diterbitkan sebelumnya [27]. Kasus ditampilkan dalam peta panas berdasarkan skor CIN70 (tinggi ke rendah) untuk memvisualisasikan perubahan genomik berulang yang terkait dengan CIN (Gbr. 2a). Patologi skor Gleason dan status kekambuhan biokimia (BCR) juga disertakan pada peta untuk setiap kasus. Membandingkan skor CIN dengan kelas tertentu dari perubahan genomik memungkinkan penentuan koefisien korelasi (Gbr. 2b). Skor CIN70 berkorelasi paling kuat dengan CNA luas (r = 0,52, Gambar 2c). Ada korelasi positif dengan CNA fokal (r = 0,46), yang lebih lemah dengan beban mutasi (r = 0,34) dan fusi (r = 0,31). Tidak ada korelasi signifikan antara skor CIN70 dan skor MSI yang diamati (r = 0,09, Gambar 2c). Skor CIN70 yang tinggi dikaitkan dengan PC yang menampilkan skor Gleason 8 atau lebih tinggi (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 1). Casing PC yang menampilkan BCR juga lebih cenderung menampilkan skor CIN70 yang tinggi (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 1). Temuan ini mengkonfirmasi bahwa skor CIN70 yang tinggi mencerminkan frekuensi CNA yang luas pada PC, yang, pada gilirannya, dikaitkan dengan penyakit agresif dan hasil yang buruk pada kasus TCGA. Untuk menilai apakah spesifik, CNA berulang berbeda antara kasus dengan skor CIN tinggi versus rendah, kasus TCGA diklasifikasikan sebagai CIN70-tinggi versus CIN70-rendah dibandingkan (Gbr. 2d). Peningkatan CNA berulang diidentifikasi di seluruh genom, tetapi tidak ada lokasi kromosom spesifik yang dipengaruhi oleh peningkatan CNA, yang mengkonfirmasi dampak genom global CIN.

Skor CIN70 pada PC primer yang tidak diobati berkorelasi paling kuat dengan CNA luas. A Peta panas yang dihasilkan dari 473 tumor prostat primer, tidak diobati, terlokalisasi secara klinis di TCGA yang dipesan oleh skor CIN70 (tinggi ke rendah) menunjukkan frekuensi CNA luas dan CNA fokal (keuntungan merah, kerugian biru), mutasi, dan fusi spesifik ( TMPRSS-ERG, SLC45A3-ERG, dan TMPRSS-ETV4). Selain itu, skor MANTIS yang mencerminkan tingkat ketidakstabilan mikrosatelit (MSI) dan informasi klinis, termasuk jumlah Gleason (lihat legenda untuk jumlah yang ditunjukkan dari 6,7,8,9, atau10) dan BCR dimasukkan. B Matriks korelasi yang menunjukkan hubungan antara skor CIN70 dan penyimpangan genomik tertentu. C Plot sampel PC dari TCGA berdasarkan skor CIN70 menunjukkan korelasi positif dengan skor CNA luas dan korelasi negatif dengan skor MSI. D Frekuensi CNA somatik (keuntungan merah, kerugian biru) dalam kasus PC dari TCGA. Ketinggian puncak menunjukkan frekuensi CNA pada setiap kromosom

Kelompok PNBX

Setelah menetapkan bahwa skor CIN70 adalah yang tertinggi di mCRPC dan CSPC primer berisiko tinggi yang terkandung dalam TCGA, kami berusaha untuk mengevaluasi profil transkriptomik yang berasal dari tumor primer pria yang tidak diobati yang didiagnosis dengan metastasis de novo (stadium klinis M1). Area PC bermutu tinggi di PNBX diperoleh untuk pengurutan RNA (RNAseq) dari PNBX diagnostik yang difiksasi formalin dan tertanam parafin dari 99 pasien (Gbr. 3a). Kami mengakses PNBX diagnostik arsip terpilih dari kelompok ras dan etnis yang beragam dari 1927 pria yang didiagnosis dan dirawat secara eksklusif dalam satu sistem perawatan kesehatan Veteran Affairs (VA) (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 2). Sub-stratifikasi kohort ini dilakukan berdasarkan beban tumor metastatik (oligo versus poli) pada saat diagnosis dan tindak lanjut (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 2A). Kurva Kaplan-Meier menunjukkan kelangsungan hidup secara keseluruhan (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 2B), dengan kasing M1-poli dan M0-poli menunjukkan kelangsungan hidup yang jauh lebih pendek daripada kasing M1-oligo dan M0-oligo. Sebagai perbandingan, kami memilih kasus PC bermutu tinggi tanpa bukti perkembangan metastasis (M0-NM) selama rata-rata tindak lanjut 56 bulan. Karakteristik klinis dari kasus PNBX yang diurutkan disediakan dalam File Tambahan 1, Tabel Tambahan 1.

Analisis transkriptom tumor primer PNBX diagnostik dari kasus mCSPC (M1) berkorelasi kuat dengan mCRPC. A Kohort PNBX yang terdiri dari 99 kasus CSPC de novo metastatik (M1) (n = 63), kasus lokal (M0) yang berkembang dengan metastasis (M0-M, n = 13), atau kasus M0 tingkat tinggi tanpa perkembangan metastasis (M0-NM, n = 23). Kasus disub-stratifikasi berdasarkan beban tumor oligometastatik (M1-oligo) atau polimetastatik (M1-poli) saat diagnosis atau setelah kekambuhan (M0-oligo atau M0-poli). B Matriks korelasi 1234 DEG ditentukan dengan perbandingan kasus M1 (oligo dan poli) versus M0-NM dari kohort PNBX. C Diagram Venn menggambarkan tumpang tindih tiga set DEG (21 + 36 + 100 DEG yang diarsir dengan warna biru muda) untuk total gabungan 157 gen bersama yang terungkap dari perbandingan kasus M1 versus M0-NM PNBX dengan metastasis CRPC versus tumor primer dari kelompok Taylor dan Grasso. D Diagram batang menunjukkan proses seluler (baris) yang diperkaya oleh 157 DEG umum. Analisis pengayaan fungsional gen dalam tiga kelompok dilakukan secara independen menggunakan perangkat lunak DAVID. e Penskalaan kasus multi-dimensi dari PNBX, Taylor

Biologi mCRPC tertanam dalam kasing PNBX M1

Kami bertujuan untuk mengidentifikasi jejak transkriptomik penyakit metastasis pada tumor primer dengan membandingkan mCRPC dan tumor primer yang dikumpulkan dari PNBX pria yang didiagnosis dengan penyakit metastasis de novo (M1-oligo dan M1-poly). Kami juga mempertanyakan jumlah CIN pada kanker ini. Menuju tujuan ini, kami mengidentifikasi 1234 DEG dengan membandingkan set data pengurutan RNA PC dari pria dalam kohort VA yang didiagnosis dengan penyakit metastasis de novo (M1-poli atau M1-oligo) versus kasus non-metastatik (M0-NM). Kami juga menurunkan DEG melalui perbandingan ekspresi gen antara tumor primer dari RP dan metastasis yang dikumpulkan pada otopsi cepat dalam dua kohort mCRPC yang diterbitkan (set data Taylor dan Grasso) [22, 35]. Korelasi kuat terungkap antara DEG dari kohort VA dan DEG yang berasal dari kohort Taylor (r = 0,64) atau Grasso (r = 0,45) (Gbr. 3b). Korelasi yang sedikit lebih lemah terbukti untuk kasus M1-oligo (r = 0,34 dan 0,27, masing-masing).

Selanjutnya, tumpang tindih antara DEG di seluruh kumpulan data (PNBX, Taylor, dan Grasso) digunakan untuk mengidentifikasi 157 DEG bersama (Gbr. 3c). Analisis pengayaan fungsional dalam 157 DEG menunjukkan aktivitas jalur terbesar yang terkait dengan pembelahan inti mitosis, proliferasi sel, dan pensinyalan sel-sel (Gbr. 3d). Sebagian besar DEG (89/157, 57%) memiliki arah yang sama dalam ekspresi gen antara tumor primer yang terkait dengan metastasis de novo dan sampel CRPC di situs metastasis. Dalam diagram penskalaan multidimensi yang diawasi oleh set 157 DEG, kasing tanpa metastasis (M0-NM) dan kasing M1 (keduanya M1-oligo dan M1-poli) membentuk kelompok yang berbeda (Gbr. 3e). Demikian pula, ketika diterapkan pada kohort Taylor dan Grasso, tumor primer dipisahkan dari metastasis (Gbr. 3e). Secara kolektif, hasil ini menunjukkan bahwa tumor primer yang tidak diobati dari pria dengan metastasis de novo memiliki profil ekspresi gen yang berkorelasi dengan mCRPC yang dirawat dengan berat. Hasil ini menunjukkan biologi mCRPC tertanam dalam tumor primer pasien M1 dan memiliki potensi untuk mengungkapkan mediator biologis metastasis, resistensi kastrasi, dan PC mematikan pada saat diagnosis melalui PNBX perawatan standar.

Kasing PNBX M1 mewakili CIN tinggi tanpa DDR yang dideregulasi

Kami berhipotesis bahwa CIN70, yang sangat meningkat pada mCRPC, dapat menunjukkan profil ekspresi yang serupa di M1 PNBX. Akibatnya, kami mengevaluasi pengayaan ekspresi gen CIN70 melalui analisis pengayaan set gen (GSEA) dari kasus M1 versus M0-NM. Analisis ini mengungkapkan peningkatan regulasi gen CIN70 yang signifikan pada tumor M1 (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 3) [16]. Agar sel tumor dapat mentolerir CIN, inaktivasi gen TP53 atau jalur yang terkait sering diperlukan [39]. Interogasi gen yang terkait dengan tanda aktivasi jalur p53 ciri khas menunjukkan regulasi turun dalam M1 relatif terhadap tumor M0-NM (P = 0,031). Menariknya, tidak ada pengayaan dalam tanda tangan gen DDR, yang menunjukkan bahwa mekanisme potensial ketidakstabilan genom ini mungkin tidak lazim di CSPC metastatik de novo (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 3).

Derivasi dari PC-CIN

Karena kasus M1-oligo dan M1-poli menunjukkan perbedaan signifikan dalam kelangsungan hidup spesifik PC (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 1B), kami berhipotesis bahwa pemicu biologis yang berbeda dapat mempengaruhi beban tumor. Konsisten dengan ide ini, dari total 1234 DEG di M1 versus M0-NM, sebagian kecil DEG (105 gen 9%) umum di M1-oligo dan M1-poli, sementara sebagian besar gen (696/ 801 DEG dalam M1-oligo dan 433/538 DEG dalam M1-poli) diatur secara eksklusif dalam kasus M1-oligo atau M1-poli (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 4A). DEG ini dikelompokkan menjadi 3 kelompok (bersama, dominan oligo, dan poli-dominan) berdasarkan pola ekspresi diferensialnya (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 4B). Untuk mengidentifikasi proses seluler dalam setiap kelompok, analisis pengayaan fungsional dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak DAVID (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 4C) [40]. Sementara kluster dominan oligo diperkaya dalam respons inflamasi, pemrosesan metabolisme steroid, pensinyalan sel-sel, dan diferensiasi sel, kluster poli-dominan menunjukkan pengayaan terkuat dalam proliferasi sel dan pembelahan sel mitosis. Konsisten dengan ini, analisis GSEA dari M1-poli versus M0-NM mengungkapkan subset gen terdepan yang secara signifikan berkontribusi pada pengayaan CIN70 dan menunjukkan peningkatan regulasi yang signifikan pada tumor M1 (Gbr. 4a dan File Tambahan 1, Gambar Tambahan .3A). Khususnya, tujuh dari 19 gen terdepan (PBK, CEP55, UBE2C, MELK, TPX2, PTTG1, dan CDCA3) mengatur mekanisme selama mitosis [41]. Kami akan menyebut tujuh gen ini sebagai PC-CIN (kanker prostat-CIN). Untuk menentukan apakah gen tanda tangan CIN70 atau PC-CIN yang disederhanakan terkait dengan tahap metastasis (M) (M1 versus M0-NM) saat diagnosis, kami mengembangkan model prediksi menggunakan algoritme mesin vektor dukungan (SVM) (lihat Metode dan File Tambahan 1, Gambar Tambahan 5) dan diuji akurasinya menggunakan gen PC-CIN atau CIN70. Model tersebut menunjukkan tingkat akurasi yang tinggi dalam memprediksi stadium metastasis dengan nilai area under the curve (AUC) 0,90 untuk PC-CIN dan 0,96 untuk CIN70 (Gbr. 4b). Baik CIN70 dan PC-CIN tampak diperkaya secara signifikan dalam mCRPC relatif terhadap tumor primer di lima set data (Gbr. 4c dan File Tambahan 1, Gambar Tambahan 5A, semuanya P < 0,00001). Skor aktivasi PC-CIN juga tertinggi di Gleason 8 dan sampel PC yang lebih tinggi di TCGA, serta dalam kasus BCR (Gbr. 4d-f).

PC-CIN memisahkan tumor primer dari metastasis CRPC. A Peta panas menampilkan up-regulasi gen terdepan untuk CIN70 pada tumor M1-oligo dan M1-poly yang secara signifikan berkontribusi pengayaan CIN, termasuk tujuh gen yang disorot dengan warna merah, disebut sebagai PC-CIN. B Gen PC-CIN yang dihasilkan dari mesin vektor pendukung (SVM) dengan kernel Gaussian ditentukan untuk bekerja sama dengan CIN70 dalam pemisahan kasus PNBX dengan tahap-M dengan akurasi tinggi. Kurva karakteristik operasi penerima (ROC) menunjukkan kinerja pengklasifikasi PCA-SVM menggunakan tanda tangan gen CIN70 dan PC-CIN. C Skor PC-CIN secara signifikan lebih tinggi pada metastasis dibandingkan dengan tumor primer pada dataset mCRPC GSE21034 dan GSE35988 hal. D Analisis penskalaan multidimensi sampel TCGA dengan skor PC-CIN (PC-CIN-Tinggi berwarna merah, PC-CIN-Rendah berwarna biru). e Distribusi skor PC-CIN di antara kasus PC TCGA yang dikelompokkan berdasarkan jumlah Gleason (ANOVA satu arah) P < 0,0001) atau (F) kekambuhan biokimia (rank-sum P < 0,0001)

Analisis PNBX mengungkapkan heterogenitas CIN dalam kasus M1

Untuk lebih memahami distribusi skor CIN70 dan PC-CIN dalam konteks kohort PNBX (n = 99), kami membuat peta panas integratif gen CIN70 yang dipecah menjadi kelompok fungsional, serta 7 gen PC-CIN (Gbr. 5a). Tertanam dalam peta panas ini adalah skor CIN70, dengan kasus disusun dari CIN70-rendah hingga CIN70-tinggi, stadium penyakit (M0-NM, M0-oligo, M0-poli, M1-oligo, M1-poli), dan Gleason Jumlahkan (6–10). Peta panas memungkinkan pengamatan pola distribusi kasus metastatik de novo (M1) di sepanjang spektrum skor CIN. Menariknya, distribusi bimodal dari kasus M1 diamati, dengan 23/63 menampilkan skor CIN70 di sepertiga terendah dan 25/63 menampilkan skor CIN70 di sepertiga tertinggi. Variabilitas ekspresi gen PC-CIN tampaknya mencerminkan pola ekspresi gen CIN70. Plot gunung berapi dari gen PC-CIN dalam kasus M0-NM versus M1-poli dalam kelompok PNBX menunjukkan ekspresi diferensial (Gbr. 5b). Skor PC-CIN secara signifikan lebih tinggi dalam kasus M1-poli dibandingkan dengan kasus M0-NM (P = 0,0426), namun, rentang skor PC-CIN yang luas terlihat jelas dalam plot kotak pada Gambar 5c, yang mencerminkan distribusi bimodal dari skor CIN M1 yang diamati pada peta panas (Gbr. 5a).

Skor CIN70 menyoroti subtipe M1 yang berbeda. Turunan skor CIN70 dalam sampel individu dalam kohort PNBX (n = 99) mengidentifikasi distribusi bimodal dari kasus M1. A Peta panas sampel PNBX diatur oleh skor CIN70 (rendah ke tinggi). Informasi klinikopatologi diberikan di header sesuai dengan legenda (tahap penyakit, jumlah Gleason). Gen PC-CIN dan gen spesifik dari tanda tangan CIN70 yang diorganisasikan ke dalam kelompok fungsional ditampilkan sesuai dengan legenda (replikasi kromosom, kondensasi, siklin/siklus sel, sitokinesis, DDR, kinetokor, terkait spindel, terkait gelendong/sentrosom, dan terkait spindel/siklin). B Plot gunung berapi menyoroti distribusi gen PC-CIN di antara DEGS yang diidentifikasi dengan perbandingan kasus M)-NM dan M1-poli dari kohort PNBX. C Boxplot menunjukkan kisaran skor PC-CIN yang jauh lebih tinggi yang ditemukan dalam kasus PNBX M1-poli versus M1-NM. D Plot kotak menunjukkan frekuensi CNA yang secara signifikan lebih tinggi yang ditemukan pada kasus M1-poli versus M0-NM tertentu dari kohort PNBX

Untuk mengidentifikasi bukti genom CIN dalam kasus M1, kami mengambil sampel daerah tumor yang sama untuk ekstraksi DNA yang sebelumnya dipilih untuk menghasilkan data transkriptom dalam kasus M0-poli dan M0-NM. Karena jaringan di PNBX terbatas, hanya 24 kasus yang menghasilkan kualitas/kuantitas DNA yang cukup untuk evaluasi CNA. Namun, peningkatan yang signifikan (P = 0,038) dalam perubahan jumlah salinan dalam kasus M1-poli versus M0-NM diamati dalam sampel kecil ini (Gbr. 5d), konsisten dengan frekuensi tinggi amplifikasi dan penghapusan yang terkait dengan CIN di TCGA (Gbr. 2). Keuntungan MYC dan hilangnya RB1 dan SIAH3 juga diidentifikasi, konsisten dengan penelitian sebelumnya tentang perubahan genetik yang terkait dengan prognosis PC yang buruk (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 6A dan B) [42,43,44].

Gen yang diekspresikan secara berbeda dalam kasus tinggi CIN versus rendah CIN

Distribusi bimodal kasus M1 ketika diatur oleh skor CIN70 menunjukkan asosiasi dan proses gen yang bergantung pada CIN dan CIN yang terkait dengan kematian PC. Akibatnya, kami mengevaluasi DEG dan proses biologis yang terkait dengan kasus CIN70-Rendah versus CIN70-Tinggi, serta PC-CIN-Rendah versus PC-CIN-Tinggi dari kohort PNBX. Peta panas DEG berdasarkan tanda tangan ekspresi gen yang berbeda ini ditampilkan di File Tambahan 1, Gambar Tambahan 7A dan B). Proses biologis yang diperkaya yang terkait dengan skor CIN70 dan PC-CIN (rendah versus tinggi) juga ditampilkan (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 7C dan D). Proses biologis yang berbeda tampaknya aktif pada tumor tinggi CIN versus tumor rendah CIN. Seperti yang diharapkan, tumor tinggi CIN melibatkan proses yang terkait dengan siklus sel, mitosis, dan segregasi kromosom. Sebaliknya, proses teratas yang terkait dengan tumor rendah CIN melibatkan tanda-tanda perkembangan, khususnya yang terkait dengan pengembangan sistem vaskular dan urogenital, serta kontraksi otot. Dalam analisis subkelompok variabel klinis, patologis, dan hasil yang terkait dengan tumor metastasis CIN-tinggi versus CIN-rendah, tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan dalam kasus metastasis de novo. Ketika semua kasus metastasis dimasukkan (yaitu, yang awalnya didiagnosis sebagai M0, tetapi kemudian berkembang dengan metastasis), kasus tinggi CIN lebih cenderung memiliki stadium N1 patologis dan menunjukkan hasil yang jauh lebih buruk daripada kasus rendah CIN (Tabel Tambahan 4 &5).

Analisis tambahan dari gen dan driver CIN yang dijelaskan sebelumnya juga dilakukan. Selama pemisahan kromosom, kromatid saudara dipisahkan oleh perlekatan yang dimediasi kinetokor ke mikrotubulus gelendong [45]. Mikrotubulus berinti dari sentromer, yang membutuhkan OIP5/MIS18β yang sangat evolusioner untuk perakitan yang tepat [46]. Gangguan dinamika kinetokor dan sentrosom adalah komponen transformasi neoplastik, dan, mirip dengan aneuploidi, amplifikasi sentrosom adalah ciri lain dari kanker [47]. Meskipun tidak ada bukti yang jelas tentang disregulasi kelompok fungsional spesifik di antara sembilan subkelompok mekanistik gen CIN70 yang kami anotasi (pemisahan kromosom, kondensasi, siklin/siklus sel, perbaikan kerusakan DNA (DDR), kinetokor, terkait spindel, terkait spindel/sentrosom, dan terkait spindel/siklin), kami menemukan perbedaan ekspresi menarik yang menghubungkan CIN dan perkembangan metastatik. KIF20A adalah salah satu gen terdepan yang ditemukan pada GSEA dari M1-poli versus M0-NM DEGs (Gbr. 4a) dan homolog dengan KIF2B, protein yang secara langsung mempromosikan metastasis tumor dalam model garis sel CIN [15]. Baik KIF20A dan KIF2B secara signifikan diekspresikan dalam kasus tinggi PC-CIN relatif terhadap (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 8A).

Analisis terbaru dari kanker payudara aneuploidi tinggi di TCGA menemukan ekspresi berlebih dari tiga regulator transkripsi, E2F1, MYBL2, dan FOXM1 [13]. Ekspresi berlebih dari gen-gen ini di non-transformed Xenopus embrio cukup untuk secara signifikan meningkatkan tingkat misegregasi kromosom dan memulai aneuploidi. Evaluasi ekspresi faktor-faktor transkripsi ini dalam PNBX tinggi-CIN70 versus rendah-CIN70 menunjukkan peningkatan ekspresi yang signifikan dalam kasus-kasus tinggi-CIN70 (File Tambahan 1, Gambar Tambahan 8B). Selain itu, gen PC-CIN 6/7 (CEP55, UBE2C, MELK, TPX2, PTTG1, dan CDCA3) juga ditemukan di antara DEG teratas yang diidentifikasi melalui perbandingan tumor payudara aneuploidi tinggi versus tumor payudara aneuploidi rendah di TCGA. Hasil ini menunjukkan bahwa driver dan efektor yang sama terlibat di seluruh jenis tumor.

Pementasan dan nilai prognostik PC-CIN dalam kohort independen

Selanjutnya, kami mempertanyakan apakah gen tanda tangan PC-CIN dikaitkan dengan perkembangan penyakit pada kasus yang diduga terlokalisasi (M0). Skor PC-CIN memisahkan kelompok BCR risiko tinggi dan rendah dari dua kohort PC independen (Gbr. 6a) [22, 48]. Kami juga menguji kemampuan PC-CIN untuk memisahkan kasus berdasarkan M-stage sama baiknya dalam subkohort Afrika-Amerika (AA) dan Eropa-Amerika (EA) PNBX (n = 121). Karakteristik klinis pasien yang termasuk dalam kohort PNBX yang diperluas ini ditunjukkan dalam File Tambahan 1, Tabel Tambahan 2. PC-CIN dikaitkan dengan perkembangan metastasis dalam kasus yang dikelompokkan berdasarkan ras dengan AUC 0,78 untuk pria AA dan 0,80 untuk pria EA (Gbr. 6b ). Baik pria AA dan EA menampilkan PC-CIN yang jauh lebih tinggi di M1 PNBX dibandingkan dengan M0 PNBX (P = 1.06e-04 dan 3.11e-04, masing-masing, Gambar 6c). Pada kedua kelompok ras, analisis univariat menunjukkan bahwa kasus tinggi PC-CIN secara signifikan lebih mungkin diklasifikasikan sebagai stadium klinis M1, berkembang menjadi CRPC, dan meninggal karena PC (File Tambahan 1, Tabel Tambahan 3). Untuk mengevaluasi dampak skor PC-CIN dalam konteks variabel klinikopatologis lainnya, analisis regresi logistik multivariat dilakukan. Setelah mengontrol usia, ras, jumlah PSA dan Gleason, PC-CIN-high secara signifikan terkait dengan kemungkinan stadium M1, CRPC, PC-death dan semua penyebab kematian yang lebih tinggi dalam analisis multivariat (OR 10,84, 16,13, 6,26 dan 6,00, masing-masing semua P < 0,001, Tabel 1).

PC-CIN memprediksi hasil yang buruk pada kohort PC independen dan memisahkan kasus berdasarkan tahap M pada pria AA dan kulit putih. A Asosiasi kelangsungan hidup bebas BCR dari kelompok risiko tinggi dan rendah yang ditentukan oleh model regresi bahaya proporsional Cox dari gen tanda tangan CIN7 dari kohort PC Taylor et al. dan Ross-Adams dkk. B Kurva karakteristik operasi penerima (ROC) menunjukkan kinerja pengklasifikasi PC-CIN pada pria AA (magenta) dan EA (biru). C Skor PC-CIN secara signifikan lebih tinggi dalam kasus M1 yang dikelompokkan berdasarkan ras (peringkat-jumlah P-perhitungan nilai ditampilkan)


Kesimpulan dan perspektif

Dalam ulasan ini, kami menggambar gambaran tentang perkembangan dan fungsi sel NK dan menekankan peran variannya dalam biologi kanker. Sel NK melakukan kekebalan anti tumor melalui interaksinya dengan sel kanker, sel stroma dan matriks ekstraseluler, terutama metabolitnya. Karena metabolisme tumor dan kekebalan tumor keduanya merupakan bidang penelitian yang menarik baru-baru ini, kami merangkum hubungan antara sel NK dan metabolisme, yang dapat memberikan ide untuk studi silang bidang ini. Sel NK sering mengalami resistensi di TME dan mekanisme yang mungkin telah diilustrasikan dalam banyak penelitian, sehingga mengembangkan strategi terapi berbasis sel NK. Selain itu, uji klinis yang memanfaatkan sel NK, baik digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan terapi lain, telah mencapai hasil yang menjanjikan, membuka jalan bagi penelitian dasar dan klinis masa depan dari terapi kanker berbasis sel NK yang sebelumnya diabaikan tetapi sekarang makmur dan menerangi harapan bagi pasien yang resisten terhadap imunoterapi berbasis sel T saat ini.

Karena kemajuan pesat dalam memahami TME, konsep baru imunoterapi terus muncul, yang jelas membantu mempromosikan pemanfaatan respons imun untuk pengobatan kanker, terutama komponen bawaan yang telah lama terlupakan. Meskipun sebelumnya dianggap ditandai dengan jelas, bukti terbaru menunjukkan bahwa proses akurat diferensiasi, aktivasi dan generasi sel NK memori tetap kontroversial. Sebagian besar uji klinis terkait imunoterapi sel NK masih dalam fase I dan II, dan terutama mengobati keganasan hematologi. Meskipun keamanan obat yang terbukti secara klinis bermanfaat untuk transformasi klinis metode pengobatan NK untuk tumor padat, yang memiliki prospek lebih luas dan aplikasi yang lebih luas di masa depan, kesulitan untuk diatasi masih ada. Tantangan masa depan untuk implementasi terapi berbasis sel NK adalah untuk lebih mendefinisikan populasi sel NK spesifik dan untuk mengidentifikasi penanda masing-masing, serta jalur fungsional dan regulasi di setiap subkelompok, sehingga menggunakan strategi terapi yang berbeda untuk pengobatan tumor yang diinfiltrasi dengan berbagai sel NK. Selain itu, untuk menghindari efek di luar target yang ditimbulkan oleh obat anti-tumor yang sudah mapan pada lingkungan mikro untuk menghambat efektivitas pengobatan, terapi kombinasi yang dipilih dengan lebih hati-hati harus diterapkan dalam uji klinis di masa depan.

Karena kebanyakan penelitian sekarang memanfaatkan sel NK yang berasal dari darah, sel trNK layak diselidiki lebih lanjut untuk implikasinya dalam terapi sel adopsi terutama untuk tumor padat. Di era kedokteran presisi, mendefinisikan pertanyaan-pertanyaan ini dapat mendorong pendekatan baru yang memungkinkan regulasi selektif respons anti-tumor versus pro-tumor sel NK. Ini adalah momen yang menarik di mana perhatian harus diberikan pada populasi sel yang telah lama diabaikan ini, dan kemungkinan target di masa depan untuk opsi pengobatan yang lebih baik dapat memanfaatkan jalur intrinsik tumor yang melibatkan lingkungan mikro terkait imunitas bawaan dan adaptif ekstrinsik.


Tonton videonya: Բուժվել քաղցկեղից: Մաս 1:Քաղցկեղը կարող է բուժվել եթե հասկանալ թե ինչ է քաղցկեղը (Agustus 2022).