Informasi

Penyakit Penyimpanan Lisosomal

Penyakit Penyimpanan Lisosomal


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Di kelas biokimia saya hari ini kami melakukan masalah yang merinci dua penyakit penyimpanan lisosom.

Dalam skenario pertama, garis sel untuk penyakit sel-I dapat mensintesis hidrolase lisosom yang berfungsi sempurna yang kemudian disekresikan di luar sel alih-alih disortir ke lisosom. Namun ada mutasi yang menghambat domain kinase yang biasanya memfosforilasi Mannose-6-Phosphate (M6P), sehingga tidak ada pelabelan M6P dalam sel ini.

Dalam skenario kedua, garis sel untuk penyakit Hurler mengalami mutasi yang menghilangkan satu glikosidase lisosom sehingga tidak dapat mendegradasi kelas oligosakarida tertentu. Hal ini menyebabkan sel-sel dari garis sel mutan ini memiliki lisosom yang membesar / membengkak.

Sekarang ketika dua garis sel ini dikultur bersama dalam labu yang sama, diamati kultur sel I mengoreksi cacat pada kultur sel Hurler, sedangkan kultur sel Hurler tidak dapat memperbaiki cacat dalam kultur sel I .

Pertanyaan saya adalah bagaimana fenomena ini bisa dijelaskan? Dan mengapa sel Hurler masih tumbuh?


Sel-I menghasilkan hidrolase lisosom fungsional normal, namun mereka disekresikan di luar lisosom.

Sel Hurler kekurangan hidrolase lisosom fungsional untuk mendegradasi oligosakarida tertentu.

Ketika dua garis sel dicampur bersama dalam media yang sama, melalui endositosis non-spesifik, sel Hurler hanya akan secara sewenang-wenang ingin mengendositosis hal-hal seperti nutrisi dari media ke dalam sel, dan beberapa kali, sel Hurler dapat melakukan endositosis enzim fungsional yang disekresikan di luar matriks/membran ekstraseluler dari sel-I.

Dengan demikian, isi lisosom sel Hurler kemudian dapat didegradasi sampai batas tertentu dan mengembalikan cacat yang ditunjukkan pada Sel Hurler normal.


Penyakit Penyimpanan Lisosomal

III Patogenesis

Dalam LSD, penyajian substrat yang berkelanjutan ke sel dan kurangnya degradasi menghasilkan penyimpanan dan pembengkakan lisosom. Dengan mikroskop elektron, lisosom dalam sitoplasma dapat dilihat sebagai inklusi terikat membran yang mengandung substrat yang disimpan (Gambar 24-4). Saat lisosom menjadi lebih besar, mereka dapat dilihat dengan mikroskop cahaya ( Gambar 24-5 ). Namun, di beberapa LSD, substrat yang terakumulasi dapat hilang selama pemrosesan jaringan, meninggalkan artefak vakuolar kosong. Akumulasi substrat utama untuk jalur enzim tertentu juga dapat mengganggu hidrolase lisosom lain yang diperlukan untuk jalur katabolik yang berbeda (Kint dkk., 1973), sehingga menyebabkan akumulasi sekunder substrat tambahan. Semakin banyak substrat terakumulasi, lisosom menempati lebih banyak sitoplasma (Gambar 24-6). Peningkatan jumlah dan ukuran lisosom ini dapat mengaburkan organel seluler lainnya dan dapat merusak bentuk inti inti. Saat proses berlanjut, sel-sel yang terkena membesar, yang merupakan salah satu penyebab organomegali. Sama seperti SSP, tulang rawan, dan tulang, patofisiologi mungkin tidak hanya terkait dengan peningkatan ukuran sel, jaringan, atau organ. Penyimpanan GAGs di dalam katup jantung mitral menyebabkan sel-sel yang biasanya fusiform menjadi bulat (Gambar 24-6). Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan daun katup dan korda tendinea menjadi tebal (Gambar 24-7), mengganggu fungsi katup normal dan menyebabkan regurgitasi mitral. Demikian pula, penyimpanan di dalam sel-sel kornea (Gambar 24-8) menghasilkan refleksi dan pembiasan cahaya, menghasilkan kekeruhan yang diamati secara nyata dan dengan oftalmoskopi (Gambar 24-9). Namun, pada kornea juga terdapat kelainan biosintesis kolagen yang mengakibatkan fibril yang lebih besar dengan jarak yang lebih lebar dari biasanya (Alroy dkk., 1999 ), dan kornea kucing MPS VI, bukannya lebih tebal karena peningkatan ukuran sel, lebih tipis dari biasanya (Aguirre dkk., 1992 ).

Gambar 24-4 . Mikrograf elektron leukosit polimorfonuklear dari kucing dengan MPS VI menunjukkan pembesaran lisosom yang mengandung bahan granular (dermatan sulfat). Batang = 1 u.

Gambar 24-5 . Mikrograf ringan leukosit polimorfonuklear dari anjing dengan MPS VII menunjukkan butiran sitoplasma, yang mewakili lisosom yang mengandung GAG, yang diwarnai secara metakromatis dengan biru toluidin. Batang = 10 um.

Gambar 24-6 . Sebuah mikrograf elektron sel dari katup jantung mitral dari kucing dengan MPS I. Perhatikan jumlah ekstrim vakuola sitoplasma, hilangnya pengenalan organel lain, dan garis inti cacat. Batang = 3 u.

Gambar 24-7 . Katup mitral dari kucing dengan MPS I menggambarkan penebalan daun katup dan cordae tendineae.

Gambar 24-8 . Mikrograf ringan kornea posterior dari kucing dengan MPS VI menggambarkan keratosit yang sangat bervakuol. Batang = 25 u.

Gambar 24-9 . Penampakan retina dengan cakram optik yang tidak jelas dan pembuluh darah kucing MPS I seperti yang terlihat melalui kornea yang keruh.

Pada banyak LSD, SSP mengandung neuron yang membengkak (Gambar 24-10) dengan lisosom yang mengandung substrat pipih (Gambar 24-11). Patogenesis lesi SSP meliputi perkembangan meganeurit dan tunas neurit, yang tampaknya berkorelasi dengan perubahan metabolisme gangliosida (Purpura dan Baker, 1977, 1978 Purpura dkk., 1978 Siegel dan Walkley, 1994 Walkley, 1988 Walkley dkk., 1988, 1990, 1991 ). Gangliosida, apakah disimpan sebagai substrat utama (dalam GM1 dan GM2 gangliosidosis) atau sekunder (pada MPS I dan III), tampaknya merangsang perkembangan kecambah neurit dengan sinapsis. Kehadiran neurit baru dan sinapsisnya tampaknya berperan dalam disfungsi SSP dari penyakit ini (Walkley, 2003).

Gambar 24-10 . Sebuah mikrograf ringan neuron bengkak di inti wajah di otak kucing dengan MPSI. Batang = 25 u.

Gambar 24-11 . Mikrograf elektron lisosom dalam neuron dari kucing dengan MPS I menunjukkan inklusi pipih. Inklusi ini tidak khas glikosaminoglikan melainkan mungkin mewakili glikolipid, yang terakumulasi sekunder untuk penyimpanan substrat primer. Batang = 0,5 u.

Mucolipidosis II, juga dikenal sebagai penyakit sel-I (dinamakan untuk inklusi yang terlihat pada fibroblas yang dikultur ( Tondeur dkk., 1971 ), merupakan pengecualian untuk patogenesis LSD yang biasa (ditinjau dalam Kornfeld dan Sly [2001]). Studi fibroblas dari pasien dengan penyakit ini sangat penting dalam memberikan wawasan tentang sistem transportasi M6P (Hickman dan Neufeld, 1972). Gangguan ini dihasilkan dari kegagalan pada enzim pertama pada jalur yang bertanggung jawab untuk fosforilasi pascatranslasi dari bagian mannose dari sebagian besar hidrolase lisosom (Hasilik dkk., 1981 Reitman dkk., 1981 ). Konsekuensi dari defek pada enzim fosfotransferase ini adalah menghasilkan enzim lisosom yang kekurangan sinyal yang bertanggung jawab untuk mengarahkan enzim secara efisien ke lisosom melalui jalur yang diperantarai reseptor M6P. Dengan demikian, sejumlah kecil enzim mencapai lisosom, sedangkan sejumlah besar disekresikan secara ekstraseluler ke dalam plasma. Karena aktivitas fosfotransferase sulit untuk diukur, diagnosis penyakit sel-I biasanya dicapai dengan menunjukkan aktivitas intraseluler yang rendah dari sebagian besar enzim lisosom dan akibatnya aktivitas enzim yang tinggi dalam serum. Gen untuk fosfotransferase ini telah diklon untuk manusia dan kucing, dan mutasi telah diidentifikasi ( Giger dkk., 2006 Kudo dkk., 2006 ). Meskipun fenotipe klinis dan patologis yang menggabungkan semua penyakit penyimpanan lisosom diharapkan pada penyakit sel-I, ini tidak terjadi. Meskipun sel-I adalah penyakit parah pada anak-anak dan kucing, sebagian besar patologi ditemukan pada sel turunan mesenkim Sel Kupffer dan hepatosit pada dasarnya normal (Martin dkk., 1975, 1984 Mazrier dkk., 2003 ). Meskipun keterbelakangan mental hadir pada anak-anak, dan kematian terjadi sebelum dewasa, ada relatif sedikit patologi SSP ( Martin dkk., 1984 Nagashima dkk., 1977 ). Semua jenis sel yang diperiksa sampai saat ini mengalami defisiensi aktivitas fosfotransferase, namun banyak organ (termasuk hati, limpa, ginjal, dan otak) masih memiliki aktivitas enzim lisosom intraseluler yang mendekati normal. Pengamatan ini menunjukkan bahwa ada jalur independen M6P intraseluler ke lisosom, atau bahwa enzim yang disekresikan diinternalisasi oleh reseptor permukaan sel yang mengenali karbohidrat lain pada enzim, seperti mannose nonfosforilasi ( Waheed dkk., 1982 ). Jalur independen M6P ke lisosom telah ditunjukkan untuk beta-glucocerebrosidase dan asam fosfatase (Peters dkk., 1990 Williams dan Fukuda, 1990).


Penyakit penyimpanan lisosom

Untuk kontribusi perintis untuk memahami penyakit keturunan, pengembangan prosedur konseling genetik yang efektif, dan inisiasi kemungkinan pengobatan dengan penggantian enzim yang hilang.

Roscoe Brady
Karena kelainan metabolisme, jaringan tubuh orang yang menderita kelainan ini mulai menumpuk dan menyimpan sejumlah besar bahan lemak yang disebut lipid. Akumulasi lipid dapat menyebabkan pembesaran limpa dan hati, kerusakan tulang dan ginjal, kegagalan organ utama, keterbelakangan mental yang parah, dan seringkali kematian dini.

Dalam serangkaian eksperimen elegan, Dr Brady menemukan cacat metabolisme yang tepat & mdasha tertentu hilang enzim & mdash yang menyebabkan lipid untuk membangun dan menghancurkan jaringan tubuh. Dalam mendemonstrasikan hal ini sebagai kasus gangguan seperti yang ditemukan pada penyakit Gaucher, penyakit Niemann-Pick, penyakit Fabry, dan penyakit Tay-Sachs, Dr. Brady memecahkan teka-teki yang telah membingungkan praktisi medis selama hampir satu abad.

Penemuan Dr. Brady sekarang memberikan dasar untuk diagnosis dini penyakit, untuk mengidentifikasi mereka yang mungkin menularkan kelainan tersebut kepada anak-anak mereka, dan untuk mendeteksi penyakit sebelum lahir.

Dorongan investigasi Dr. Brady saat ini dan terus berlanjut berkaitan dengan pengobatan gangguan tersebut. Dalam usahanya menemukan pengobatan yang menjanjikan, Dr. Brady mencoba mempelajari cara mengganti enzim yang hilang, sehingga mengurangi penumpukan lipid yang merusak dan mencegah kerusakan yang diakibatkannya.

Kepada Dr. Brady, atas pencapaiannya yang luar biasa dalam diagnosis dan pengobatan potensial penyakit penyimpanan lipid, Penghargaan Penelitian Medis Klinis Albert Lasker 1982 ini diberikan.

Untuk memperjelas dasar molekuler dan diagnosis gangguan penyimpanan lisosom herediter tertentu yang dapat menyebabkan kelainan pertumbuhan, keterbelakangan mental, kebutaan, tuli, dan kematian.

Elizabeth Neufeld
Pada penyakit genetik ini, yang paling terkenal adalah sindrom Hunter dan Hurler, jumlah mukopolisakarida & produk sel mdash dalam jumlah berlebihan yang terdiri dari gula kompleks & mdasha terakumulasi dalam jaringan tubuh, menyebabkan kelainan tulang, keterbelakangan mental, kebutaan, dan tuli. Penyakit-penyakit tersebut seringkali berakibat fatal.

Menggunakan metode penelitian yang kreatif dan rumit selama 15 tahun terakhir, Dr. Neufeld menunjukkan bahwa gangguan ini berasal dari cacat pada enzim degradatif. Dia juga menunjukkan bahwa kelebihan mukopolisakarida terakumulasi dalam lisosom & mdash organ seluler kecil di mana molekul besar dipecah & mdash sehingga juga mendefinisikan kondisi ini sebagai gangguan penyimpanan lisosom. Selain itu dia menemukan kekurangan enzim spesifik yang terlibat dalam beberapa penyakit dari kelompok ini.

Karya Dr. Neufeld mewakili fondasi utama yang menjadi dasar pemahaman kita tentang kelainan genetik ini. Dia juga mengembangkan metode dan bahan kimia khusus yang sekarang membuatnya relatif mudah untuk mendiagnosis pasien dengan penyakit ini dan untuk melakukan diagnosis pranatal dari penyakit ini. Pekerjaan ini juga mengarah pada konsep baru mengenai pengangkutan enzim ke lisosom, dengan implikasi untuk biologi sel dasar dan kemungkinan penggantian enzim.

Untuk Dr. Elizabeth Neufeld, yang karya rintisannya telah secara unik berkontribusi pada pengetahuan dasar kita tentang kelompok penting penyakit keturunan, Penghargaan Penelitian Medis Klinis Albert Lasker 1982 ini diberikan.


Penyakit Penyimpanan Lisosomal

Gangguan penyimpanan lisosom (LSD) timbul dari pencernaan makromolekul yang tidak lengkap. Menyebabkan lisosom menjadi besar dan cukup banyak untuk mengganggu fungsi sel normal.

Semua gangguan penyimpanan lisosom bersifat resesif autosomal kecuali
• Penyakit Fabry dan
• Sindrom pemburu
Ini adalah penyakit resesif terkait-x.

Organ yang terkena dan penyakit penyimpanan lisosom bergantung pada jaringan. Di mana sebagian besar bahan yang akan terdegradasi ditemukan dan di mana degradasi biasanya terjadi.

Penyakit Fabry

Penyakit Fabry disebabkan oleh defisiensi -galaktosidase enzim.

Penyakit Gaucher

Sel Gaucher adalah makrofag yang tampak seperti kertas kusut.
Gejala neurologis terjadi pada subtipe penyakit gaucher yang lebih jarang.

Penyakit Gaucher disebabkan oleh defisiensi -glukoserebrosidase. Hal ini menyebabkan akumulasi glukoserebosida.

Penyakit Niemann-Pick

Penyakit Niemann-pick muncul dengan -
• Neurodegenerasi Progresif
• Hepatosplenomegali
• Bintik merah ceri di makula
• Sel busa.

Penyakit Niemann-pick disebabkan oleh defisiensi enzim spihingomielinase. Hal ini menyebabkan akumulasi sphingomyelin dengan keterlibatan sistem saraf pusat.

Penyakit Tay Sachs

Penyakit Tay-sachs muncul dengan -
• Neurodegenerasi Progresif,
• Keterlambatan perkembangan,
• Bintik merah ceri di makula,
• Lisosom yang tampak seperti kulit bawang merah
• Tidak ada hepatosplenomegali.

Penyakit Tay-sachs memiliki kekurangan Heksosaminidase A. Hal ini menyebabkan akumulasi Gangliosida GM2.

Penyakit Krabs

Penyakit Krabs memiliki kekurangan dalam galaktoserebrosidase. Hal ini menyebabkan akumulasi galactocerebroside.

Leukodistrofi metakromatik

Leukodistrofi metakromatik muncul dengan -
• Demonisasi sentral dan perifer dengan ataksia dan demensia,

Leukodistrofi metakromatik memiliki defisiensi arilsulfatase A. Hal ini menyebabkan akumulasi sulfat serebrosida.

Sindrom Hurler

Sindrom Hurler memiliki kekurangan dalam α-L-iduronidase. Hal ini menyebabkan akumulasi heparan sulfat dan Dermatan sulfat. Deposit di arteri koroner menyebabkan penyakit jantung iskemik.

Sindrom pemburu

Sindrom Hunter memiliki kekurangan di dalamnya iduronate sulfatase. Hal ini menyebabkan akumulasi heparan sulfat dan Dermatan sulfat.

Penyakit Pompe

Penyakit Pompe memiliki kekurangan lisosomal -1,4-glukosidase. Hal ini menyebabkan deposit glikogen di lisosom.

Penyakit sel I

Hal ini disebabkan oleh ketidakmampuan untuk mensintesis dengan benar mannose-6-fosfat tag yang diperlukan untuk menargetkan enzim ke lisosom.


Referensi

de Duve, C. Menjelajahi sel dengan centrifuge. Sains 189, 186–194 (1975). Makalah klasik ini menjelaskan penemuan berbagai organel intraseluler, termasuk lisosom, yang menyebabkan de Duve dianugerahi hadiah Nobel pada tahun 1974.

Sandhoff, K. & Kolter, T. Topologi degradasi glikosfingolipid. Tren Sel Biol. 6, 98–103 (1996).

Journet, A., Chapel, A., Kieffer, S., Roux, F. & amp Garin, J. Analisis proteomik lisosom manusia: aplikasi untuk sel kanker monositik dan payudara. Proteomik 2, 1026–1040 (2002).

Eskelinen, E. L., Tanaka, Y. & amp Saftig, P. Di tepi asam: muncul fungsi untuk protein membran lisosom. Tren Sel Biol. 13, 137–145 (2003).

Mancini, G. M., Havelaar, A. C. & Verheijen, F. W. Gangguan transportasi lisosom. J. Mewarisi. Meta Dis. 23, 278–292 (2000).

Kornfeld, S. & Sly, W. S. dalam Basis Metabolik dan Molekul Penyakit Warisan (eds Scriver, C. R. et al.) 3469–3482 (McGraw–Hill Inc., Columbus, AS, 2001).

Callahan, J. W. Dasar molekuler gangliosidosis GM1 dan penyakit Morquio, tipe B. Studi struktur-fungsi lisosom -galaktosidase dan protein mirip -galaktosidase non-lisosom. Biokim. Biofis. Akta 1455, 85–103 (1999).

Li, Y. T., Maskos, K., Chou, C. W., Cole, R. B. & amp Li, S. C. Kehadiran turunan GM2 yang tidak biasa, GM2 terkonjugasi taurin, di otak Tay–Sachs. J.Biol. Kimia 278, 35286–35291 (2003).

Hopwood, J.J. & Ballabio, A.in Basis Metabolik dan Molekul Penyakit Warisan (eds Scriver, C. R. et al.) 3725–3732 (McGraw–Hill Inc., Columbus, AS, 2001).

Schmidt, B., Selmer, T., Ingendoh, A. & amp von Figura, K. Modifikasi asam amino baru dalam sulfatase yang rusak dalam beberapa defisiensi sulfatase. Sel 82, 271–278 (1995).

Cosma, M.P. dkk. Gen defisiensi sulfatase multipel mengkodekan faktor penting dan pembatas untuk aktivitas sulfatase. Sel 113, 445–456 (2003).

Dierks, T. dkk. Defisiensi sulfatase multipel disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode enzim penghasil Cα-formilglisin manusia. Sel 113, 435–444 (2003). Sebuah studi yang sangat baik di mana gen yang terpengaruh pada MSD pertama kali dijelaskan dan mutasi yang menyebabkan penyakit ini diidentifikasi.

Ostrowska, H., Krukowska, K., Kalinowska, J., Orlowska, M. & amp Lengiewicz, I. kompleks multienzim berat molekul tinggi lisosom. Sel Mol. Biol. Lett. 8, 19–24 (2003).

Zhou, X.Y. dkk. Model tikus untuk galaktosialidosis gangguan lisosom dan koreksi fenotipe dengan sel-sel prekursor eritroid yang diekspresikan secara berlebihan. Pengembang Gen. 9, 2623–2634 (1995).

Leimig, T. dkk. Perbaikan fungsional galaktosialidosis murine oleh sel-sel progenitor hematopoietik sumsum tulang yang dimodifikasi secara genetik. Darah 99, 3169–3178 (2002).

Jolly, R. D., Brown, S., Das, A. M. & Walkley, S. U. Disfungsi mitokondria pada neuronal ceroid-lipofuscinoses (penyakit Batten). Neurokimia. Int. 40, 565–571 (2002).

Hofmann, S. L. & Peltonen, L. in Basis Metabolik dan Molekul Penyakit Warisan (eds Scriver, C. R. et al.) 3877–3894 (McGraw–Hill Inc., Columbus, AS, 2001).

Cooper, J. D. Kemajuan menuju pemahaman neurobiologi penyakit Batten atau lipofuscinosis seroid saraf. Curr. pendapat. saraf. 16, 121–128 (2003).

Linder, M. E. & Deschenes, R. J. Wawasan baru ke dalam mekanisme palmitoylation protein. Biokimia 42, 4311–4320 (2003).

Hofmann, S. L. et al. Lipofuscinosis seroid saraf yang disebabkan oleh defek pada enzim lisosom terlarut (CLN1 dan CLN2). Curr. Mol Med. 2, 423–437 (2002).

Gupta, P.et al. Gangguan PPT2 pada tikus menyebabkan gangguan penyimpanan lisosom yang tidak biasa dengan fitur neurovisceral. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 100, 12325–12330 (2003).

Kim, Y., Ramirez-Montealegre, D. & Pearce, D. A. Peran dalam transportasi arginin vacuolar untuk ragi Btn1p dan untuk CLN3 manusia, protein yang rusak pada penyakit Batten. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 100, 15458–15462 (2003). Sebuah studi baru-baru ini di mana fungsi protein CLN3 pertama kali diidentifikasi berdasarkan analisis fungsi CLN3 orthologue Btn1 di S. cerevisiae . NS S. cerevisiae cacat transpor yang dihasilkan dari ablasi gen untuk Btn1 dapat dibalikkan dengan mengekspresikan Btn1 atau CLN3.

Gao, H. dkk. Mutasi dalam novel CLN6Protein transmembran yang dikodekan menyebabkan lipofuscinosis seroidal varian pada manusia dan tikus. NS. J.Hum. gen. 70, 324–335 (2002).

Wheeler, R.B. dkk. Gen tersebut bermutasi dalam varian lipofuscinosis seroid neuronal infantil akhir (CLN6) dan masuk nclf tikus mutan mengkodekan protein transmembran yang diprediksi baru. NS. J.Hum. gen. 70, 537–542 (2002).

Isosomppi, J., Vesa, J., Jalanko, A. & amp Peltonen, L. lokalisasi lisosom dari protein CLN5 seroid lipofuscinosis neuronal. Bersenandung. Mol gen. 11, 885–891 (2002).

Verheijen, F. W. et al. Sebuah gen baru, yang mengkode transporter anion, bermutasi pada penyakit penyimpanan asam sialat. Gen Alam. 23, 462–465 (1999).

Kota, M. dkk. Gen baru yang mengkode protein membran integral bermutasi pada cystinosis nefropatik. Gen Alam. 18, 319–324 (1998).

Simons, K. & amp Gruenberg, J. Jamming sistem endosom: rakit lipid dan penyakit penyimpanan lisosom. Tren Sel Biol. 10, 459–462 (2000).

Nishino, I.et al. Defisiensi LAMP-2 primer menyebabkan kardiomiopati vakuolar terkait-X dan miopati (penyakit Danon). Alam 406, 906–910 (2000). Meskipun LAMP2 dikenal sebagai protein struktural lisosom yang melimpah, penelitian ini adalah yang pertama menghubungkan cacat pada protein ini dengan LSD yang diketahui.

Sandhoff, K., Kolter, T. & Harzer, K. in Basis Metabolik dan Molekul Penyakit Warisan (eds Scriver, C. R. et al.) 3371–3388 (McGraw–Hill Inc., Columbus, AS, 2001).

Dittmer, F. et al. Mekanisme alternatif untuk perdagangan enzim lisosom pada tikus yang kekurangan reseptor mannose 6-fosfat adalah spesifik tipe sel. J. Ilmu Sel. 112, 1591–1597 (1999).

Kaufman, R. J. Mengatur respons protein yang tidak dilipat dalam kesehatan dan penyakit. J.klin. Menginvestasikan. 110, 1389–1398 (2002).

Ferri, K. F. & Kroemer, G. Inisiasi spesifik jalur kematian sel. Biol Sel Alam. 3, E255–E263 (2001).

Castino, R., Demoz, M. & Isidoro, C. Tujuan 'lisosom': organel target untuk pembunuhan sel tumor? J. Mol. Kenali. 16, 337–348 (2003).

Yang, A. J., Chandswangbhuvana, D., Margol, L. & amp Glabe, C. G. Hilangnya impermeabilitas membran endosom/lisosom adalah peristiwa awal dalam patogenesis Aβ1–42 amiloid. J. Neurosci. Res. 52, 691–698 (1998).

Zhang, F. dkk. Karakterisasi ABCB9, protein kaset pengikat ATP yang terkait dengan lisosom. J.Biol. Kimia 275, 23287–23294 (2000).

Vulevic, B. et al. Kloning dan karakterisasi kaset pengikat adenosin 5′-trifosfat manusia, sub-famili A, transporter 2 (ABCA2). Kanker Res. 61, 3339–3347 (2001).

Raggers, R. J., Pomorski, T., Holthuis, J. C., Kalin, N. & amp van Meer, G. Lipid lalu lintas: ABC gerakan transbilayer. Lalu lintas 1, 226–234 (2000).

Schmitz, G. & amp Kaminski, W. E. ABCA2: calon regulator transportasi lipid transmembran saraf. Sel Mol. Ilmu Kehidupan. 59, 1285–1295 (2002).

Choi, H.Y.et al. Gangguan penghabisan lipid yang bergantung pada ABCA1 dan hypoalphalipoproteinemia pada penyakit tipe C manusia Niemann-Pick. J.Biol. Kimia 278, 32569–32577 (2003).

Jaiswal, J. K., Andrews, N. W. & amp Simon, S. M. Membran lisosom proksimal adalah vesikel utama yang bertanggung jawab untuk eksositosis yang bergantung pada kalsium dalam sel nonsekretori. J. Sel Biol. 159, 625–635 (2002). Sebuah studi yang menunjukkan hubungan antara Ca . intraseluler 2+ tingkat dan fusi lisosom sekretori dengan membran plasma, yang mungkin memiliki konsekuensi untuk memahami patologi LSD.

Andrews, N. W. Sekresi lisosom konvensional yang diatur. Tren Sel Biol. 10, 316–321 (2000).

Reddy, A., Caler, E. V. & Andrews, N. W. Perbaikan membran plasma dimediasi oleh eksositosis lisosom yang diatur Ca 2+. Sel 106, 157–169 (2001).

Linke, M., Herzog, V. & amp Brix, K. Perdagangan lisosom cathepsin B-green fluorescent protein ke permukaan sel epitel tiroid melibatkan kompartemen endosom/lisosom. J. Ilmu Sel. 115, 4877–4889 (2002).

Marks, D. L. & amp Pagano, R. E. Endositosis dan pemilahan glikosfingolipid pada penyakit penyimpanan sphingolipid. Tren Sel Biol. 12, 605–613 (2002).

Sillence, D. J. & Platt, F. M. Penyakit penyimpanan: wawasan baru tentang fungsi sphingolipid. Tren Sel Biol. 13, 195–203 (2003).

Chen, C. S., Patterson, M. C., Wheatley, C. L., O'Brien, J. F. & amp Pagano, R. E. Tes skrining luas untuk penyakit penyimpanan sphingolipid. Lanset 354, 901–905 (1999).

Keheningan, D. J. et al. Glucosylceramide memodulasi lalu lintas membran di sepanjang jalur endositik. J. Lipid Res. 43, 1837–1845 (2002).

Puri, V. dkk. Kolesterol memodulasi lalu lintas membran di sepanjang jalur endositik pada penyakit penyimpanan sphingolipid. Biol Sel Alam. 1, 386–388 (1999).

Choudhury, A. et al. Protein rab memediasi transportasi Golgi dari glikosfingolipid yang diinternalisasi caveola dan memperbaiki perdagangan lipid dalam sel Niemann–Pick C. J.klin. Menginvestasikan. 109, 1541–1550 (2002).

Brown, D. & London, E. Struktur dan fungsi rakit membran yang kaya akan sphingolipid dan kolesterol. J.Biol. Kimia 275, 17221–17224 (2000).

Lai, E. C. Rakit lipid membuat platform licin. J. Sel Biol. 162, 365–370 (2003).

Gondre-Lewis, M. C., McGlynn, R. & Walkley, S. U. Akumulasi kolesterol pada neuron yang kekurangan NPC1 bergantung pada ganglioside. Curr. Biol. 13, 1324–1329 (2003). Makalah ini menawarkan pandangan baru tentang penyebab penyakit NPC dengan mengusulkan bahwa protein NPC1 mungkin lebih terkait erat dengan kontrol homeostatik transportasi glikosfingolipid daripada transportasi kolesterol.

Pfrieger, F. W. Kolesterol homeostasis dan fungsi dalam neuron dari sistem saraf pusat. Sel Mol. Ilmu Kehidupan. 60, 1158–1171 (2003).

Buccoliero, R., Bodennec, J. & Futerman, A. H. Peran sphingolipids dalam perkembangan saraf: pelajaran dari model penyakit penyimpanan sphingolipid. Neurokimia. Res. 27, 565–574 (2002).

Lefrancois, S., Zeng, J., Hassan, A. J., Canuel, M. & amp Morales, C. R. Perdagangan lisosom protein aktivator sphingolipid (SAP) dimediasi oleh sortilin. EMBO J. 22, 6430–6437 (2003). Studi terbaru ini menunjukkan bahwa jalur transportasi protein sphingolipid-aktivator ke lisosom terjadi melalui jalur baru yang melibatkan reseptor sortilin.

Pearce, D. A., Ferea, T., Nosel, S. A., Das, B. & Sherman, F. Aksi BTN1, ortolog ragi dari gen yang bermutasi pada penyakit Batten. Gen Alam. 22, 55–58 (1999).

Chattopadhyay, S., Roberts, P. M. & Pearce, D. A. Model ragi untuk penyakit Batten: peran Btn2p dalam perdagangan protein penargetan vesikular terkait Golgi, Yif1p. Biokimia. Biofis. Res. komuni. 302, 534–538 (2003).

Tarif, H. & Greenwald, I. Regulasi endositosis oleh CUP-5, the Caenorhabditis elegans homolog mucolipin-1. Gen Alam. 28, 64–68 (2001).

Hersh, B. M., Hartwieg, E. & Horvitz, H. R. The Caenorhabditis elegans gen mirip mucolipin cangkir-5 sangat penting untuk kelangsungan hidup dan mengatur lisosom dalam beberapa jenis sel. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 99, 4355–4360 (2002).

Raychowdhury, M. K. dkk. Patofisiologi molekuler mukolipidosis tipe IV: disregulasi pH saluran kation mucolipin-1. Bersenandung. Mol gen. 13, 617–627 (2004).

Futerman, A.H. (ed.) Sinyal Ceramide (Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 2003).

Hannun, Y. A. & amp Obeid, L. M. Alam semesta ceramide-centric dari regulasi sel yang dimediasi lipid: pertemuan stres dari jenis lipid. J.Biol. Kimia 277, 25847–25850 (2002).

Garcia-Barros, M.et al. Respon tumor terhadap radioterapi diatur oleh apoptosis sel endotel. Sains 300, 1155–1159 (2003).

Lozano, J.et al. Cacat apoptosis otonom sel pada fibroblas knockout sphingomyelinase asam J.Biol. Kimia 276, 442–448 (2001).

Li, C.M. dkk. Mutagenesis penyisipan gen asam ceramidase tikus menyebabkan kematian embrio awal pada homozigot dan penyakit penyimpanan lipid progresif pada heterozigot. genomik 79, 218–224 (2002).

Hollak, C. E. M., van Weely, S., van Oers, M. H. J. & amp Aerts, J. M. F. G. Peningkatan aktivitas chitotriosidase plasma yang ditandai. Ciri khas penyakit Gaucher. J.klin. Menginvestasikan. 93, 1288–1292 (1994).

Boot, R.G. dkk. Peningkatan yang ditandai dari kemokin CCL18 / PARC pada penyakit Gaucher: penanda pengganti baru untuk menilai intervensi terapeutik. Darah 103, 33–39 (2004).

Suzuki, K.et al. Akumulasi neuron - dan -synuclein di otak model tikus gangliosidosis GM2. laporan saraf 14, 551–554 (2003).

Kakela, R., Somerharju, P. & Tyynela, J. Analisis spesies molekuler fosfolipid di otak dari pasien dengan lipofuscinosis neuronal-ceroid infantil dan remaja menggunakan spektrometri massa ionisasi kromatografi cair-elektrospray. J. Neurokimia. 84, 1051–1065 (2003).

Bodennec, J., Pelled, D., Riebeling, C., Trajkovic, S. & amp Futerman, A. H. Sintesis fosfatidilkolin meningkat pada model neuron penyakit Gaucher karena aktivasi langsung CTP: phosphocholine cytidylyltransferase oleh glucosylceramide. FASEB J. 16, 1814–1816 (2002).

Lloyd-Evans, E. et al. Glucosylceramide dan glucosylsphingosine memodulasi mobilisasi kalsium dari mikrosom otak melalui mekanisme yang berbeda. J.Biol. Kimia 278, 23594–23599 (2003).

Pelled, D. et al. Penghambatan penyerapan kalsium melalui sarco/retikulum endoplasma Ca 2+ -ATPase pada model tikus penyakit Sandhoff dan pencegahan dengan pengobatan dengan n-butildeoksinojirimycin. J.Biol. Kimia 278, 29496–29501 (2003).

LaPlante, J. M. et al. Identifikasi dan karakterisasi fungsi saluran tunggal mucolipin-1 manusia yang terlibat dalam mukolipidosis tipe IV, gangguan yang mempengaruhi jalur lisosom. FEBS Lett. 532, 183–187 (2002).

Berridge, M. J., Bootman, M. D. & Lipp, P. Kalsium sinyal hidup dan mati. Alam 395, 645–648 (1998).

Wada, R., Tifft, C. J. & Proia, R. L. Aktivasi mikroglial mendahului neurodegenerasi akut pada penyakit Sandhoff dan ditekan oleh transplantasi sumsum tulang. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 97, 10954–10959 (2000). Salah satu studi pertama yang menggambarkan urutan peristiwa biokimia dan seluler yang mengarah dari akumulasi substrat yang tidak terdegradasi (dalam hal ini, gangliosida GM2) ke patologi seluler, jaringan dan organ.

Myerowitz, R. et al. Patofisiologi molekuler pada penyakit Tay-Sachs dan Sandhoff seperti yang diungkapkan oleh profil ekspresi gen. Bersenandung. Mol gen. 11, 1343–1350 (2002).

Jeyakumar, M.et al. Peradangan sistem saraf pusat adalah ciri patogenesis pada model tikus gangliosidosis GM1 dan GM2. Otak 126, 974–987 (2003).

Ohmi, K.et al. Mikroglia yang diaktifkan di korteks model tikus mucopolysaccharidosis I dan IIIB. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 100, 1902–1907 (2003).

Brooks, A. I., Chattopadhyay, S., Mitchison, H. M., Nussbaum, R. L. & amp Pearce, D. A. Kategorisasi fungsional dari perubahan ekspresi gen di otak kecil dari Cln3-model tikus knockout untuk penyakit Batten. Mol gen. Meta 78, 17–30 (2003).

Meikle, P. J. & Hopwood, J. J. Gangguan penyimpanan lisosom: pilihan terapi yang muncul memerlukan diagnosis dini. Eur. J.Pediatr. 162 (Lampiran 1), S34–S37 (2003).

D'Azzo, A. Strategi transfer gen untuk koreksi gangguan penyimpanan lisosom. Acta Hematol. 110, 71–85 (2003).

Cheng, S. H. & Smith, A. E. Kemajuan dan prospek terapi gen: terapi gen gangguan penyimpanan lisosom. Gen Ada. 10, 1275–1281 (2003).

Grabowski, G. A. & Hopkin, R. J. Terapi enzim untuk penyakit penyimpanan lisosom: prinsip, praktik, dan prospek. annu. Pdt. Genomics Hum. gen. 4, 403–436 (2003).

Zhu, Y., Li, X., Schuchman, E. H., Desnick, R. J. & Cheng, peningkatan regulasi yang dimediasi oleh Dexamethasone dari reseptor mannose meningkatkan pengiriman glukoserebrosidase rekombinan ke makrofag Gaucher. J. Farmakol. Eks. Ada. 308, 705–711 (2004).

Dhami, R. & Schuchman, penyerapan yang dimediasi reseptor E. H. Mannose-6-fosfat rusak pada makrofag yang kekurangan asam sphingomyelinase: implikasi untuk terapi penggantian enzim penyakit Niemann-Pick. J.Biol. Kimia 279, 1526–1532 (2003).

Bengtsson, B. A., Johansson, J. O., Hollak, C., Linthorst, G. & amp FeldtRasmussen, U. Penggantian enzim pada penyakit Anderson-Fabry. Lanset 361, 352 (2003).

Germain, penyakit D. P. Fabry: kemajuan terbaru dalam terapi penggantian enzim. Pendapat Ahli. Selidiki. Narkoba 11, 1467–1476 (2002).

Desnick, R. J. & Schuchman, E. H. Terapi penggantian dan peningkatan enzim: pelajaran dari gangguan lisosom. Pendeta Alam Genet. 3, 954–966 (2002).

Fan, J. Q. Sebuah pengobatan kontradiktif untuk gangguan penyimpanan lisosom: inhibitor meningkatkan aktivitas enzim mutan. Tren Pharmacol. Sci. 24, 355–360 (2003).

Futerman, A. H., Sussman, J. L., Horowitz, M., Silman, I. & amp Zimran, A. Arah baru dalam pengobatan penyakit Gaucher. Tren Pharmacol. Sci. 25, 147–151 (2004).

Dvir, H. et al. Struktur sinar-X asam-β-glukosidase manusia, enzim yang rusak pada penyakit Gaucher. Perwakilan EMBO 4, 704–709 (2003).

Mark, B. L. et al. Struktur kristal manusia -hexosaminidase B: memahami dasar molekuler penyakit Sandhoff dan Tay-Sachs. J. Mol. Biol. 327, 1093–1109 (2003).

Platt, F.M. dkk. Pencegahan penyakit penyimpanan lisosom pada tikus Tay-Sachs yang diobati dengan n-butildeoksinojirimycin. Sains 276, 428–431 (1997).

Cox, T.et al. Pengobatan oral baru untuk penyakit Gaucher dengan n-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) untuk menurunkan biosintesis substrat. Lanset 355, 1481–1485 (2000). Makalah ini memberikan gambaran klinis pasien penyakit Gaucher yang telah dirawat menggunakan SRT — pengobatan baru pertama untuk penyakit Gaucher dalam lebih dari satu dekade.

Lachmann, R.H. Miglustat. Oxford GlycoSciences/Actelion. Curr. pendapat. Selidiki. Narkoba 4, 472–479 (2003).

Gahl, W. A., Thoene, J. G. & Schneider, J. A. Sistinosis. N. Inggris. J. Med. 347, 111–121 (2002).

Kerikil, R. A. et al. di dalam Basis Metabolik dan Molekul Penyakit Warisan (eds Scriver, C. R. et al.) 3827–3876 (McGraw–Hill Inc., Columbus, AS, 2001).

Beutler, E. & Grabowski, G.A. dalam Basis Metabolik dan Molekul Penyakit Warisan (eds Scriver, C. R. et al.) 3635–3668 (McGraw–Hill Inc., Columbus, AS, 2001).

Brady, R.O. dalam Penyakit Gaucher. (ed. Zimran, A.) 621–634 (Bailliere Tindall, London, 1997).

Luzio, J.P. dkk. Dinamika membran dan biogenesis lisosom. Mol Anggota Biol. 20, 141–154 (2003).

Stahl, P. D. & Barbieri, M. A. Badan multivesikular dan endosom multivesikular: 'seluk beluk' lalu lintas endosom. Sci. STKE 141, PE32 (2002).

Hirsch, J. G., Fedorko, M. E. & amp Cohn, Z. A. Fusi dan pembentukan vesikel pada permukaan vakuola pinositik dalam makrofag. J. Sel Biol. 38, 629–632 (1968).

Chow, A., Toomre, D., Garrett, W. & Mellman, I. Pematangan sel dendritik memicu transpor MHC kelas II retrograde dari lisosom ke membran plasma. Alam 418, 988–994 (2002).

Blott, E. J. & Griffiths, G. M. lisosom sekretori. Pendeta Alam Mol. Biol Sel. 3, 122–131 (2002).

Murk, J. L. et al. Kompartemenalisasi endosom dalam tiga dimensi: implikasi untuk fusi membran. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 100, 13332–13337 (2003).

Sawkar, A.R. dkk. Pendamping kimia meningkatkan aktivitas seluler N370S -glucosidase: strategi terapeutik untuk penyakit Gaucher. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 99, 15428–15433 (2002).

Scriver, C. R. et al. (eds) Basis Metabolik dan Molekul Penyakit Warisan (McGraw–Hill Inc., Columbus, AS, 2001).

Wraith, J. E. Gangguan lisosom. mani. neonatus. 7, 75–83 (2002).

Meikle, P. J., Hopwood, J. J., Clague, A. E. & Carey, W. F. Prevalensi gangguan penyimpanan lisosom. Selai. Med. Soc. 281, 249–254 (1999).

Altmann, S.W. dkk. Niemann–Pick C1 like 1 protein sangat penting untuk penyerapan kolesterol usus. Sains 303, 1201–1204 (2004).

Sleat, D.E. dkk. Genetic evidence for nonredundant functional cooperativity between NPC1 and NPC2 in lipid transport. Prok. Natl Acad. Sci. Amerika Serikat 101, 5886–5891 (2004).


Sphingolipidoses

Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, and Fabry diseases were among the first lysosomal storage disorders to be described (FIGURE 2). Initially, Gaucher and Niemann-Pick diseases were termed xanthomatoses until Ludwig Pick proposed the term lipidoses, based on the abnormal amounts of lipid in patient serum samples. A shared histological feature of these disorders was the presence of highly vacuolated cells with a foamy appearance. Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, and Fabry diseases are now all recognized as lipid storage disorders and collectively referred to as the sphingolipidoses. This classification was substantiated by the identification of the specific storage material in these disorders, including glucocerebroside in Gaucher disease, sphingomyelin in Niemann-Pick disease, N-acetylgalactosaminyl-(N-acetylneuraminyl)-galactosylglucosylceramide (GM2) in Tay-Sach disease, and globotriaosylceramide in Fabry disease (67).

Each of the sphingolipidoses is associated with a specific lysosomal hydrolase deficiency: β-glucocerebrosidase in Gaucher disease, sphingomyelinase in Niemann-Pick disease, β-hexosaminidase A and B in Tay-Sachs disease, and α-galactosidase in Fabry disease (67). The localization of these activities to the lysosome was an important step in understanding the pathophysiology of the lipidoses. Moreover, similar disturbances in lipid metabolism are evident in other lysosomal storage disorders. For example, studies on Niemann-Pick disease have elucidated roles for the traffic of cholesterol (and possibly other cargo) out of the lysosome/late endosome (93, 120), and cholesterol accumulation appears to be a common feature for many lysosomal storage disorders.


About WORLDSymposium™

WORLDSymposium™ is an annual research conference dedicated to lysosomal diseases. WORLD is an acronym that stands for We’re Organizing Research on Lysosomal Diseases. Since its inception as a small group of passionate researchers in 2002, WORLDSymposium has grown to an international research conference that attracts over 2000 participants from more than 50 countries around the globe.

Planning and Organizing Committee

Course Director: Chester B. Whitley, PhD, MD, Chair
Principal Investigator,
Lysosomal Disease Network
www.LysosomalDiseaseNetwork.org

Professor
Director, Advanced Therapies
Director, Gene Therapy Center
Director, PKU Clinic Departments of Pediatrics,
and Experimental and Clinical Pharmacology,
University of Minnesota
PWB 12-170
516 Delaware St SE
Minneapolis, MN 55455

2021 Committee Members
Brian Bigger, PhD**
Elizabeth Braunlin, MD, PhD**
Philip J. Brooks, PhD**
Amber R. Brown, CPP
Brenda M. Diethelm-Okita, MPA
Thomas Eggermann, MD, PhD**
Roberto Giugliani, MD, PhD, MSc**
Jeanine R. Jarnes, PharmD
Virginia Kimonis, MD**
R. Scott McIvor, PhD**
Angela Meader, CHCP
Jill A. Morris, PhD**
Joseph Muenzer, MD, PhD**
Dao Pan, PhD**
Lynda Polgreen, MD**
Uma Ramaswami, MD**
Mark S. Sands, PhD**
Dawn C. Saterdalen, RN, MBA
Ellen Sidransky, MD**
Patroula Smpokou, MD**
Ari Zimran, MD**

**Special thanks are given to members of the 2021 Planning and Organizing Committee responsible for abstract review and scoring for the 2021 platform presentations.

“WORLDSymposium 2022” 18th annual research meeting

WORLDSymposium™ is a licensed annual scientific research meeting, directed by Chester B. Whitley, PhD, MD, Course Director, and organized by an independent planning and organizing committee as listed above.

WORLD is the acronym for We’re Organizing Research on Lysosomal Diseases

Mission

The goal of WORLDSymposia is to provide an interdisciplinary forum to explore and discuss specific areas of interest, research and clinical applicability related to lysosomal diseases. Each year, WORLDSymposia hosts a scientific meeting (WORLDSymposium) presenting the latest information from basic science, translational research, and clinical trials for lysosomal diseases. WORLDSymposium is designed to help researchers and clinicians to better manage and understand diagnostic options for patients with lysosomal diseases, identify areas requiring additional basic and clinical research, public policy and regulatory attention, and identify the latest findings in the natural history of lysosomal diseases.

Editorial Practices

In all references and educational materials, it is WORLDSymposium’s editorial practice to eliminate the term “storage” in the context of “lysosomal storage disease”. This focuses attention on the growing body of knowledge indicating that ‘storage’ may not be the primary common mechanism of pathobiology in these conditions. While the physical accumulation of undegradable macromolecules might be important in disease manifestations like skeletal deformation, other processes such as inflammation and regulation of cell activity through the mTOR pathway, are increasingly recognized as more critical factors in the underlying pathology. To be clear, use of the term “lysosomal storage disease” (or “lysosomal storage disorder”) has changed to “lysosomal disease” (or “lysosomal disorder”) in all WORLDSymposium bahan.

Lysosomal diseases

The lysosomal diseases are a collection of more than 40 clinical syndromes with incidence rates ranging from1 in 20,000 (Gaucher disease) to 1 in 300,000 (Wolman disease) live births taken together these conditions are responsible for a significant amount of disability and disease burden. The rarity of each lysosomal disease means that no single medical research center has an opportunity to see sufficient numbers of patients with any one disease to effectively describe the full spectrum of each disease or adequately test any new therapies. The combined and integrated efforts of a network of centers with expertise in one or more of these diseases in order to solve major challenges in diagnosis, disease management, and therapy create solutions that will have a direct impact on patients suffering from lysosomal disease and will have important implications for medical practice.

Aspartylglucosaminuria Batten disease cholesteryl ester storage disease Fabry disease fucosidosis galactosialidosis types I & II Krabbe disease neuronal ceroid lipofuscinosis (infantile, late infantile, juvenile) Mucolipidosis types II, III, & IV Mucopolysaccharidosis types I, II, III, IV, and VI (Hurler, Hurler–Scheie, and Scheie Hunter, Sanfilippo, Morquio, and Maroteaux–Lamy syndromes, respectively) Niemann–Pick disease Pompe disease Sandhoff disease Schindler disease sialidosis types I & II Tay-Sachs disease Wolman disease alpha-mannosidosis types I & II beta-mannosidosis.


Pengantar

Lysosomes are subcellular organelles responsible for degrading complex macromolecules and recycling cellular debris. They contain a variety of acid hydrolases functioning at acidic pH 4𠄵. These hydrolytic enzymes are translated and modified in the endoplasmic reticulum, and then transported from the Golgi to the lysosomes via a mannose-6-phosphate receptor dependent mechanism. Lysosomal enzymes function in a coordinated manner to break down complex sugars, lipids, glycolipids, glycosaminoglycans (GAGs), nucleic acids and proteins. Deficiency of a lysosomal enzyme or any component that is required for proper lysosomal function results in the accumulation of macromolecules and distortion of the lysosomes, leading to progressive cellular dysfunction of the affected tissues and organs, and resultant clinical abnormalities.

Lysosomal storage diseases (LSDs) are mainly caused by mutations in the genes encoding a specific lysosomal enzyme. Some LSDs result from deficiencies in activator proteins (e.g., GM2 activator deficiency), lysosomal membrane proteins (e.g., Danon disease), transporters for substrates (e.g., Salla disease), proteins for lysosomal enzyme post-translational modification (e.g., multiple sulfatase deficiency) and proteins for targeting enzymes to the lysosomes (e.g., I-cell disease) [1𠄴]. Most LSDs are autosomal recessive conditions, with the exception of X-linked Fabry, Hunter (mucopolysaccharidosis type II, MPS-II) and Danon disease. The incidence of LSDs as a group is estimated as 1:7,000 to 1: 8,000 [5]. With the emergence of LSDs newborn screening (NBS) programs, the population frequency of LSDs will be more accurately predicted and could be higher than the current literature.

More than 50 LSDs have been described and are classified into sphingolipidoses, mucopolysaccharidoses (MPS), oligosaccharidoses (glycoproteinosis), mucolipidoses, neuronal ceroid lipofusinoses, and other categories based on the accumulated substrates. The clinical spectrum is very broad and highly variable partly due to the different substrates accumulated and levels of residual enzyme function underlying the disease-causing mutation. Classic features highly suggestive of LSDs include progressive mental retardation, developmental delay or regression, other neurological symptoms including ataxia and seizures, coarse features, organomegaly, abnormal eye findings (cherry-red spot, corneal clouding), and skeletal abnormalities (dysotosis multiplex). Besides supportive treatments, enzyme replacement therapy, hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), chemical chaperon therapy and substrate reduction therapy have become increasingly available for treating specific LSDs [6𠄸]. Early diagnosis of these conditions, preferably pre-symptomatic detection, is critical to ensure early treatment and to avoid or reverse adverse clinical outcomes.

Lysosomal enzyme testing has been the gold standard for providing definitive diagnoses, which can be further confirmed by identifying disease-causing mutations. Many enzymes can be assayed in blood (leukocytes or serum/plasma) using commercially available synthetic 4-methylumbelliferone (4-MU) substrates. Other methods use spectrometric or radioactive substrates [1, 2, 4]. The selection of a specific enzyme or a panel of enzymes for testing is based on the clinical presentations, MRI findings, ultra-structural findings from biopsied material and available biomarker results (GAGs, oligosaccharides pattern, sialic acid, etc.) [1, 4].

This differential diagnostic process requires a significant amount of expertise and experience in these diseases. Sometimes patients go through years of diagnostic odyssey before the correct diagnosis is made.

The concept of using dried blood spot (DBS) extracts for lysosomal enzyme testing, as pioneered by Nester Chamoles and colleagues in the early 2000s, opened up the potential for NBS of LSDs [9]. Although these modified fluorometric methods for DBS specimens are simple and inexpensive to set up, the multiplex capacity is limited as the enzyme reactions all produce the same end product 4-MU for measuring enzyme activity. Michael Gelb and colleagues have developed a series of specific substrates and internal standards for tandem mass spectrometry enzyme assays with (LC-MS/MS) or without (MS/MS) liquid chromatography. The enzyme function assays can be performed separately for one disease and can also be efficiently multiplexed for the detection of multiple LSDs [10�]. Other technology developments include the microfluidic fluorometry platform for multiple enzymes by Advance Liquid Logic, Inc [17�] and immune assays of LSD proteins by John Hopwood and colleagues [20, 21]. The technical aspects of lysosomal enzyme assays for clinical diagnostic and NBS are reviewed in this paper. The current status of NBS and ongoing pilot studies of selective LSDs are also summarized.


Maegawa Lab

Lysosomal storage diseases are caused by the malfunction enzymes that degrade several substances in human cells. These enzymes are found in sac-like structures inside cells called lysosomes. Lysosomes function as recycling units of each cell, which contain hundreds of thousands of them. Lysosomes harbor specific enzymes that breakdown several substances, including proteins, sugars, and lipids into simple products that the cell then utilizes to re-build these substances (Fig.1). Lysosomes and other related structures called endosomes are also essential for the transport or “trafficking” of different substances inside each cell. Each of lysosomal enzymes has specific substances that they are capable of degrading. In case there is a deficiency in one of these enzymes, there is a buildup of the substances, which these enzymes normally cleave, resulting initially in dysfunctional lysosomes, but systematically causing an aberrant function of an entire cell. Further, such defects in cells are then reflected in the malfunction of organs, which consist of these cells, resulting in severe and progressive health problems.

Figure 1 – Different Types of Treatment for Lysosomal Storage Diseases. In general, the supportive/symptomatic treatment deals with the secondary effects of lysosomal enzyme deficiency. The specific treatments address either the accumulated substance (surgical procedures and substrate reduction therapy, SRT, a defective lysosomal enzyme by gene therapy (replacing the altered gene that generates a defective enzyme) or by enzyme augmentation therapy. This therapy is based on providing the normal enzyme through enzyme replacement therapy (ERT) or hematopoietic stem cell that provides donor cells that produce the normal that is taken by the patient’s disease cells with enlarged and dysfunctional lysosomes. A novel type of treatment is focused on enhancing the activity of the deficient enzyme that can still have a small but still insufficient enzyme activity.

Almost 60 LSD have been described as known lysosomal storage diseases. Some common LSD include:

Fabry Disease

Results from the accumulation of globotriaosylceramide. It is known as X-linked genetic disease, affects both male and females, causing pain, gastrointestinal problems, progressive kidney, heart and pulmonary problems, chronic pain and is associated with characteristic dark red skin spots

Gaucher Disease

Progressive LSD causing enlargement of spleen and liver, as well as bone lesions. Some forms of Gaucher disease also affect the brain, leading to severe neurological conditions

Mucopolysaccharidosis (I-VII)

Results from the accumulation of mucopolysaccharides and causes progressive damage multiple organs and systems including heart, bones, joints, eyes, respiratory system and central nervous system. While the disease may not be apparent at birth, signs, and symptoms develop with age as more cells become damaged by the accumulation of cell materials

Niemann-Pick C Disease

Results in progressive neurological condition along with lung disease, as well as enlargement of the spleen and liver

Pompe Disease

Frequently fatal condition, which is presented in infancy. It results from glycogen build up in the heart and other organs, initially also known as acid maltase deficiency. If it manifests in childhood and adulthood, Pompe can cause progressive shoulder, hips, and respiratory muscles

Metachromatic Leukodystrophy and Krabbe Disease

Devastating LSD that results in progressive and neurodegenerative conditions. When presented in adulthood, it is associated with neuropathies and psychiatric problems.

The LSDs are relatively rare genetic disorders affecting 1 in 2,000-3,000 live births. Some specific LSD can occur more often in certain ethnic groups including Ashkenazi Jew (Gaucher, Niemann-Pick A, mucolipidosis-IV, Tay-Sachs), French-Canadian (Tay-Sachs), Cajun (Tay-Sachs), infantile neuronal lipofuscinosis (Finland). Because these diseases follow several patterns of inheritance, a person’s risk of passing this condition on to his or her children depends on the disease and the individual’s family background.


Kesimpulan dan perspektif

Despite the progress made in understanding the lysosomal compartment and the different diseases caused by mutations or deficiencies in lysosomal proteins, we still cannot fully explain the individual pathologies. Since lysosome function is tightly linked to autophagy and phagocytosis, there is also a need to better understand the abnormalities in these pathways in LSD cells. Furthermore, the inappropriate storage caused by deficiencies of acid hydrolases or specific transporters is only one aspect of disease pathology, and the exact molecular mechanisms of LSDs can only be fully appreciated if we consider all (altered) cellular functions affected. Minor alterations in the activities of the lysosomal compartment may not only account for some of the alterations seen in common human diseases, but also be relevant for physiological processes, such as ageing, immune function and the regulation of cell death and proliferation. In terms of available and future therapeutic approaches, we will need to appreciate that many interventions may only be partially effective, and combination therapies and suitable therapeutic windows likely will have to be determined to circumvent any unwanted side effects when targeting lysosomal diseases.


Tonton videonya: ORGANEL SEL: STRUKTUR DAN FUNGSI LISOSOM (Juni 2022).


Komentar:

  1. Kazrajas

    With pure humor.

  2. Tyreeque

    Menurut pendapat saya, kesalahan dibuat. Saya mengusulkan untuk membahasnya. Tuliskan kepada saya di PM.

  3. Scottie

    judging by the rating, you can take

  4. Deshawn

    Sorry that I cannot take part in the discussion right now - there is no free time. But I'll be free - I will definitely write what I think on this issue.



Menulis pesan