Informasi

Apakah setengah bagian kiri dan bagian kanan diafragma mengalami perpindahan yang sama selama bernafas?

Apakah setengah bagian kiri dan bagian kanan diafragma mengalami perpindahan yang sama selama bernafas?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Apakah bagian kiri dan kanan diafragma orang normal bergerak dengan jarak yang sama persis antara menghirup dan menghembuskan napas?


Jawaban singkatnya adalah perpindahan bagian kanan dan kiri diafragma saat bernafas mungkin tidak menjadi sama.

ASIMETRI

Diafragma toraks (Wikipedia):

Pada manusia, diafragma sedikit asimetris-setengah kanannya lebih tinggi (superior) ke setengah kiri, karena hati besar terletak di bawah setengah kanan diafragma. Ada juga teori bahwa diafragma lebih rendah di sisi lain karena adanya jantung.

Spesifikasi genetik asimetri kiri-kanan pada otot diafragma dan persarafan motoriknya (PubMed):

Otot diafragma sangat penting untuk bernapas pada mamalia. Elevasi asimetrisnya selama kontraksi berkorelasi dengan fitur morfologi sugestif dari asimetri kiri-kanan (L/R) yang melekat.

TAMASYA

Excursion (perpindahan saat bernafas) bagian kanan dan kiri diafragma mungkin sama atau tidak, yang mungkin berbeda dari kasus ke kasus.

Evaluasi manual otot diafragma (PubMed):

Dalam kebanyakan kasus, diafragma menunjukkan perjalanan pernapasan simetris ~2-10 cm…

Pencitraan Diafragma: Anatomi dan Fungsi (RadioGraphics):

Ekskursi mungkin agak asimetris dan mungkin ada sedikit keterlambatan atau lag di satu sisi, biasanya di sisi kanan.


Latar belakang

Metode pleurodesis thoracoscopic yang ideal untuk mencegah kekambuhan pneumotoraks spontan masih kontroversial. Penelitian ini dilakukan untuk membandingkan pola, efek, dan perubahan volume toraks yang dicapai dengan menggunakan berbagai prosedur torakoskopi pada kelinci.

Bahan dan metode

Tiga puluh enam kelinci New Zealand White secara acak ditugaskan untuk menjalani prosedur thoracoscopic berikut di hemitoraks kiri: (a) abrasi pleura parietal (b) berangsur-angsur minocycline (c) kombinasi abrasi dan minocycline atau (d) pemeriksaan saja. Kelinci dieuthanasia 30 hari setelah operasi untuk menentukan skor pleurodesis, area adhesi terbesar, perubahan volume toraks, dan temuan histopatologi.

Hasil

Secara kasar, abrasi pleura menghasilkan simfisis pleura apikal lokal sedang tanpa perubahan volume toraks yang jelas. Pemberian minocycline menginduksi pleurodesis umum sedang dengan penurunan volume toraks yang signifikan. Kombinasi penggunaan abrasi dan minocycline menghasilkan pleurodesis umum terbesar serta penurunan volume toraks yang signifikan. Pada pemeriksaan mikroskopis, prosedur kombinasi menghasilkan peradangan dan fibrosis terbesar pada pleura viseral dan parietal. Peningkatan intensitas skor pleurodesis serta peradangan pleura dan fibrosis dikaitkan dengan penurunan volume toraks.

Kesimpulan

Pleurodesis thoracoscopic dicapai dengan menggunakan abrasi pleura dan berangsur-angsur minocycline menginduksi pola pleurodesis yang berbeda, dan kombinasi dari masing-masing metode menghasilkan sinergi dan menghasilkan pleurodesis yang lebih baik. Namun, karena generalisasi dan intensitas pleurodesis berbanding terbalik dengan volume toraks, metode optimal harus ditentukan secara individual sesuai dengan situasi klinis.


25) Fase Penyimpangan Lateral

Mari kita menganalisis proses yang menyebabkan tubuh mengembangkan skoliosis umum. Mari kita amati, dengan demikian, secara rinci lima fase yang membuat tengkorak tenggelam, kelengkungan fisiologis berubah dan tulang belakang mengalami torsi.

Fase pertama untuk menganalisis jelas Fase 0. Pada fase ini kita berkonsentrasi pada tengkorak, karena dari sinilah proses yang mengarah pada skoliosis berasal. Faktanya, seperti yang telah kami ulangi di poin lain, ini adalah proses turun, yang dimulai dengan tengkorak dan berdampak hingga ke telapak kaki.

Pada Fase 0, ditunjukkan pada gambar 60, kita mengambil contoh kerangka manusia yang ideal. Mari kita mulai dari posisi hipotetis simetri sempurna.

Garis biru yang membagi kerangka menjadi dua ujungnya tegak lurus dengan lantai. Garis yang membagi kerangka menjadi dua bagian sempurna, dua bayangan cermin, disebut garis vertikal.

Keadaan kesempurnaan fisik ini tidak ditemukan di alam, kecuali dalam kasus yang jarang terjadi. Semua manusia (model profesional, atlet, petani, pekerja kantoran, dll.) tidak seimbang, sebagian besar di satu sisi atau di sisi lain. Beberapa lebih, beberapa kurang.

Tentu saja tingkat asimetri berbeda dari kasus ke kasus. Ada orang yang karena asimetrinya tetap cacat, orang yang semuanya berhasil menjalani kehidupan yang bermartabat, dan akhirnya ada orang yang berhasil menjadi atlet seumur hidup. Itu semua tergantung pada sejauh mana asimetri.

Dengan asumsi bahwa gambar yang digambarkan dalam gambar 60 adalah kerangka yang sempurna, sangat langka di alam, kita mulai membuatnya sesuai dengan apa yang biasanya terlihat dalam kehidupan dengan benar-benar mengurangi tinggi gigi, sampai mencegah tengkorak mengatur dirinya sendiri. Pada gambar 61 dilakukan pengurangan tinggi gigi pada lengkung gigi kiri.

Hal pertama yang muncul adalah hilangnya kesimetrisan lengkung gigi yang menyebabkan kerja asimetris pada bagian otot masseter dan temporal (otot levator rahang).

Dengan dihilangkannya ketinggian gigi pada lengkung gigi kiri, tengkorak kehilangan penopangnya di sisi kiri. Sebaliknya, penopang tengkorak tetap tidak berubah di sisi kanan.

Akibatnya masseter memendekkan diri, memaksa kontak pada titik itu justru karena kurangnya gaya reaksi (Hukum Ketiga Newton) pada bagian gigi. Seperti yang telah kami katakan, seharusnya gigi yang mengimbangi kekuatan yang diberikan oleh otot masseter dan temporal. Kita melihat bagaimana kerangka, yang tidak lagi sempurna, mulai mengambil aspek kerangka asimetris yang umum.

Dalam Fase 1 tengkorak, yang dipaksa untuk tenggelam, menyesuaikan diri dengan kondisi asimetris yang, secara menurun, ditakdirkan untuk memicu reaksi berantai di bagian kerangka lainnya, yang mengambil penampilan asimetris. Mari kita lihat ini secara detail.

Mari kita mulai dengan mengatakan bahwa tengkorak itu dilintasi oleh garis kuning. Garis kuning ini membagi tengkorak menjadi dua bagian yang sama. Garis ini memungkinkan kita untuk melihat perubahan kemiringan tengkorak terhadap rahang (garis oranye) dan terhadap garis vertikal (garis biru).

Mengingat kurangnya tinggi gigi di sisi kiri, tengkorak mulai sedikit bergeser di sisi kiri karena ditarik ke bawah oleh otot masseter dan temporal.

Jatuh ke kiri, tengkorak mengubah kemiringannya sehubungan dengan sumbu referensi. Pada gambar 61 sumbu acuan adalah garis vertikal biru muda dan garis horizontal oranye (garis rahang).

Dengan kemiringan ke kiri, tengkorak mulai benar-benar tenggelam ke arah ini. Saat tenggelam, otot-otot di sebelah kanan memanjang, menarik bahu kanan ke arahnya, yang mulai naik.

Akibatnya, seluruh tubuh bagian kanan (kiri pada gambar 61) terangkat sendiri, menyebabkan panggul berputar searah jarum jam. Rotasi panggul menarik kaki ke atas dan mengubah dukungan lengkung kaki kanan.

Gejala pada Fase 1 sangat ringan. Ketegangan otot tidak berlebihan, sehingga ketegangan psikologis juga terbatas.

Dengan perkembangan jatuhnya tengkorak, kami lolos ke Fase 2.

Selama Fase 2 kita mulai mengamati perubahan pertama yang terjadi di bagian lain dari kerangka. Sifat menurun dari fenomena ini mulai terlihat.

Pada Fase 2, karena efek dari otot masseter dan temporal, tengkorak melanjutkan rotasi searah jarum jam, mengubah kemiringannya sehubungan dengan garis vertikal biru dan mendekati rahang (ke kiri), di mana ia tidak memiliki dukungan.

Karena perubahan kemiringan tengkorak, yang bergerak dari kanan ke kiri, bahu kanan ditarik ke atas.

Tengkorak menarik bahu kanan ke arah dirinya sendiri karena dipertahankan pada titik itu melalui partisipasi otot-otot rhomboid dan leher.

Seluruh sisi kanan mulai menegang dan akibatnya meningkatkan rotasi panggul searah jarum jam.

Perbedaan signifikan pertama pada Fase 2 sehubungan dengan Fase1 dapat ditemukan pada inklinasi rahang, yang cenderung mendekati tengkorak di sana yang tidak memiliki ketinggian gigi. Seluruh rahang mengangkat dirinya sendiri untuk sementara hanya dalam fase ini karena ditarik ke atas oleh tengkorak yang mencoba untuk tetap lurus pada sumbu vertikalnya.

Kita dapat mengatakan bahwa Fase 2 adalah kejengkelan dari Fase1. Perbedaan yang signifikan tetap pada perubahan kemiringan rahang, yang mengacu pada tengkorak.

Karena perubahan kemiringan rahang, otot supra dan infrahyoid mengambil beban otot asimetris. Beban otot ini memicu serangkaian gejala tepatnya di daerah ini karena sirkulasi darah yang tidak fisiologis.

Masalah yang terlihat di sini mempengaruhi berbagai area: amandel, tenggorokan, rongga mulut, tiroid, pembentukan bicara, menelan, dll.

Sisi kiri tubuh menjadi tegang dan berkontraksi dalam kejang, menciptakan penderitaan yang ditafsirkan individu sebagai psikologis, justru karena alasan bahwa ia tidak dapat mengidentifikasi penyebab sebenarnya. Seiring tenggelamnya tengkorak, kompresi intervertebral meningkat hingga menekan pembuluh darah.

Akhirnya, sebagai hasil terakhir, sisi kanan panggul terangkat, mengubah juga penyangga lengkung kaki. Seringkali ahli postur memperlakukan ini dengan sol, tetapi jelas bahwa ini hanyalah "bantuan pita" untuk masalah yang berasal dari tempat lain. Seperti yang ditulis sebelumnya, siapa pun yang menemukan dirinya dalam fase ini merasa samar-samar tidak sehat sedemikian rupa sehingga tidak mudah untuk didefinisikan, dan memiliki masalah psikosomatik.

Fase 3 adalah yang kedua dari belakang dalam hal kejengkelan dari keseluruhan asimetri tubuh. Pada fase ini tubuh mulai mengalami perubahan serius yang mengubahnya secara dramatis.

Dalam Fase 3 kita langsung melihat dua perbedaan penting sehubungan dengan fase sebelumnya:

1) Tengkorak terus berputar ke arah bahu kiri sedangkan rahang belum kembali ke garis sumbu vertikal.

2) Rahang mengubah kemiringannya sekali lagi, kembali sejajar dengan tanah. Dengan perubahan kemiringan rahang, tengkorak juga terus berputar karena tenggelam ke sisi kiri (di sisi kanan gambar).

Selain itu, selama fase ini, tengkorak ditarik ke bawah oleh otot-otot punggung. Hal ini memunculkan fenomena skoliosis.

Bagaimana skoliosis terjadi, dalam fase ini?

Pada Fase 2 otot-otot sisi kanan tubuh mengalami kejang, agar tengkorak tidak jatuh ke kiri. Pada titik ini bagian tengah punggung mulai melengkung ke kiri, menciptakan skoliosis. Itu terjadi karena otot-otot sisi kiri tubuh berkontraksi dan dengan cara ini menarik tulang belakang bersama mereka. Pada titik ini pusat massa tengkorak kembali ke porosnya dan mengurangi ketegangan otot di sisi kanan tubuh. Fenomena inilah yang menyebabkan skoliosis.

Proses ini terjadi karena skoliosis sebenarnya merupakan mekanisme kompensasi yang berfungsi untuk mengembalikan pusat gravitasi tengkorak ke garis vertikal (garis biru) dengan hasil pengurangan ketegangan otot.

Seperti yang telah kami katakan sebelumnya, dengan tambahan skoliosis, pusat massa tengkorak kembali ke porosnya, dan bahu kanan tenggelam. Tenggelamnya bahu kanan melemaskan ketegangan pada otot-otot sisi kanan. Pada saat yang sama, karena pemendekan otot-otot di sisi kiri, panggul mulai berputar berlawanan arah jarum jam.

Dalam kondisi ini, tiga garis kuning bahu, panggul, dan kaki menjadi hampir sejajar.

Contoh ini menunjukkan dengan sangat baik bagaimana pusat keseimbangan selalu cenderung menjaga tengkorak pada sumbu vertikalnya yang melewati pusat gravitasi.

Karena aktivitas yang tidak disengaja, tidak disadari dan tidak disadari ini, tubuh berusaha, baik secara fisik maupun psikologis, untuk menjaga tengkorak pada sumbu vertikalnya.

Proses ini telah dijelaskan dalam Fase 6 dan 7 dari perpindahan yang terlihat pada profil. Berkat ketegangan yang terus-menerus, pada fase ini kita dapat mengalami gejala psikologis yang serius (kecemasan dan serangan panik) dan munculnya masalah fisik (herniated discs dan masalah gastrointestinal) karena banyaknya tekanan yang terjadi di dalam tubuh.

Kita telah sampai pada fase terakhir dari perpindahan frontal kita. Pada tahap ini terdapat kejengkelan dari tahap sebelumnya yang menonjolkan kompensasi yang diciptakan.

Seperti terlihat pada gambar 64 tengkorak terus runtuh ke kiri. Hanya karena alasan inilah tubuh menemukan cara baru untuk mengimbanginya melalui bahu kanan yang ditarik ke bawah.

Penurunan bahu kanan tergantung pada dua fenomena simultan dan saling terkait:

1) Otot-otot sisi kanan menegang seperti orang gila

2) Tengkorak, untuk kembali ke porosnya, meningkatkan kelengkungan tulang belakang yang sudah melengkung tajam ke kiri.

Kedua fenomena ini berkontribusi pada penurunan bahu kanan. Pada titik ini panggul juga melanjutkan rotasi searah jarum jam, menarik otot-otot sisi kiri ke bawah.

Jadi kita memiliki pinggul kiri yang lebih tinggi, yang menarik kaki kiri dengannya, membuatnya lebih pendek dari yang kanan.

Tulang rusuk dipaksa menjadi kejang, terbungkus oleh otot. Hal ini dipengaruhi oleh perpindahan tulang belakang dan elevasi bahu kiri.

Dalam kondisi ini tulang rusuk tak terhindarkan menekan semua yang ada di dalamnya jantung, paru-paru, hati, perut dan diafragma.

Karena kompresi ini, sejumlah organ dalam dapat mengalami gejala tertentu, seperti sesak napas, serangan panik, dan masalah pencernaan.

Otot-otot leher pada titik ini tegang dan nyeri. Mereka bekerja secara asimetris karena panjangnya yang bervariasi. Mereka juga dipaksa untuk beradaptasi dengan situasi kompensasi.

Di daerah tenggorokan, di sisi lain, gejala dan patologi umum dihasilkan seperti sakit tenggorokan berulang, masalah tiroid, masalah menelan, masalah bicara, dll.

Mengenai panggul dan kaki, dalam kondisi seperti itu menjadi sangat sulit untuk mencapai hasil penting dalam olahraga. Akibatnya, banyak orang cenderung meninggalkan aktivitas atletik yang sangat mereka sukai.

Faktanya, orang dengan asimetri yang serius sering menjadi korban kecelakaan, masalah persendian, nyeri terus-menerus, dll.

Pada fase terakhir ini organisme pasti menderita. Ini muncul dengan banyak gejala, baik fisik maupun psikologis, yang sering dikaitkan dengan stres.

Sangat menarik untuk melihat bagaimana tubuh manusia "meringkuk" dengan sendirinya. "Meringkuk" ini dapat merusak kesehatan, seiring waktu.

Untungnya, situasi frontal saya sendiri masih dalam Fase 3, tetapi jika saya tidak mengambil tindakan tepat waktu, saya akan melakukannya.

telah mencapai fase yang baru saja dijelaskan, Fase 4.

Gambar 65, di samping, menggambarkan saya pada awal proses pelurusan. Meskipun masalah utama saya adalah kurangnya bentuk profil yang disebabkan oleh kurangnya dimensi vertikal pada gigi saya di daerah premolar dan molar, saya juga tidak dalam kondisi yang baik dari sudut pandang frontal. Faktanya, seperti yang ditunjukkan sebelumnya, saya berada di Fase 3.

Perut saya jatuh ke luar karena kompresi diafragma, tulang belakang menunjukkan penyimpangan yang berbeda ke kiri.

Meskipun saya sangat kurus, saya tampaknya memiliki "perut bir" karena lordosis lumbal parah yang mendorongnya keluar. Lordosis lumbal, selain mendorong jeroan rongga perut ke luar, juga menekan diafragma, menghalangi fungsinya yang semestinya.

Pada gambar 65 terlihat kelengkungan tulang belakang ke kiri (garis merah putus-putus). Dapat dilihat asimetri yang cukup besar dari otot perut bagian bawah di area panggul. Bagaimana daerah perut kiri menjadi jauh lebih menonjol.

Dalam kondisi ini saya memiliki banyak masalah dengan pernapasan serta masalah pencernaan yang cukup besar.

Pada gambar 66, diberikan sebagai bukti, kompresi mempengaruhi inhalasi normal di daerah toraks. Asimetri semacam itu menghasilkan gejala yang dijelaskan di atas, begitu banyak yang jelas.

Bagaimanapun, kita tidak semua tidak seimbang dengan cara yang sama, dan tidak dapat dipastikan bahwa asimetri kerangka yang serius membawa gejala yang serius dengannya.

Seringkali orang melihat orang yang bengkok atau mereka yang memiliki wajah asimetris, tetapi tidak memiliki gejala apa pun. Lalu, ada orang yang kita lihat relatif seimbang tapi hadir dengan gejala definitif. Mari kita lihat apakah kita bisa memahami alasannya.

Alasan utama terletak pada ketidakpastian kompensasi otot. Pada beberapa individu kompresi dapat mempengaruhi arteri, pada orang lain kerongkongan, lambung atau diafragma. Ketika perut yang tertekan, gejalanya muncul dalam bentuk masalah pencernaan, bukan keluhan otot, seperti dalam kasus kompresi tulang belakang leher. Untuk alasan ini, karena asimetri beberapa individu mungkin lebih menderita daripada yang lain.

Selain itu, harus dikatakan bahwa tidak semua yang ada di Fase 4 hadir dengan ketidakseimbangan yang terlihat dengan mata telanjang. Kasus saya bukan salah satunya.


Isi

Wanita hamil mengalami banyak penyesuaian dalam sistem endokrin mereka yang membantu mendukung perkembangan janin. Unit janin-plasenta mensekresi hormon steroid dan protein yang mengubah fungsi berbagai kelenjar endokrin ibu. Terkadang, perubahan kadar hormon tertentu dan efeknya pada organ target dapat menyebabkan diabetes gestasional dan hipertensi gestasional.

Kadar estrogen, progesteron, dan human chorionic gonadotropin (hCG) selama kehamilan.

Kadar estrogen, progesteron, dan 17α-hidroksiprogesteron (17α-OHP) selama kehamilan pada wanita. [1] Garis vertikal putus-putus memisahkan trimester. Penentuan dilakukan melalui radioimmunoassay. [1]

Kadar hormon seks dan SHBG selama kehamilan pada wanita. [2] Garis vertikal putus-putus memisahkan trimester. Penentuan dilakukan melalui radioimmunoassay. [2]

Unit janin-plasenta Sunting

Kadar progesteron dan estrogen meningkat secara terus menerus selama kehamilan, menekan aksis hipotalamus dan selanjutnya siklus menstruasi. Progesteron pertama kali diproduksi oleh korpus luteum dan kemudian oleh plasenta pada trimester kedua. Wanita juga mengalami peningkatan human chorionic gonadotropin (β-hCG), yang diproduksi oleh plasenta.

Sunting Insulin Pankreas

Plasenta juga menghasilkan laktogen plasenta manusia (hPL), yang merangsang lipolisis ibu dan metabolisme asam lemak. Akibatnya, ini menghemat glukosa darah untuk digunakan oleh janin. Ini juga dapat menurunkan sensitivitas jaringan ibu terhadap insulin, yang mengakibatkan diabetes gestasional. [3]

Kelenjar hipofisis Sunting

Kelenjar hipofisis tumbuh sekitar sepertiga sebagai akibat dari hiperplasia laktrotrof sebagai respons terhadap estrogen plasma yang tinggi. [4] Prolaktin, yang diproduksi oleh laktrotrof meningkat secara progresif selama kehamilan. Prolaktin memediasi perubahan struktur kelenjar susu payudara dari duktal ke lobular-alveolar dan merangsang produksi susu.

Paratiroid Sunting

Pembentukan kerangka janin dan kemudian laktasi menantang tubuh ibu untuk mempertahankan kadar kalsiumnya. [5] Kerangka janin membutuhkan sekitar 30 gram kalsium pada akhir kehamilan. [4] Tubuh ibu beradaptasi dengan meningkatkan hormon paratiroid, yang menyebabkan peningkatan penyerapan kalsium di dalam usus serta peningkatan reabsorpsi kalsium oleh ginjal. Kalsium serum total ibu menurun karena hipoalbuminemia ibu, tetapi kadar kalsium terionisasi dipertahankan. [4]

Kelenjar adrenal Sunting

Total kortisol meningkat menjadi tiga kali lipat dari tingkat tidak hamil pada trimester ketiga. [4] Peningkatan estrogen pada kehamilan menyebabkan peningkatan produksi globulin pengikat kortikosteroid dan sebagai tanggapan kelenjar adrenal menghasilkan lebih banyak kortisol. [4] Efek bersihnya adalah peningkatan kortisol bebas. Hal ini berkontribusi terhadap resistensi insulin pada kehamilan dan kemungkinan striae. [4] Meskipun peningkatan kortisol, ibu hamil tidak menunjukkan sindrom Cushing atau gejala kortisol tinggi. Satu teori adalah bahwa tingkat progesteron yang tinggi bertindak sebagai antagonis terhadap kortisol.

Kelenjar adrenal juga menghasilkan lebih banyak aldosteron, yang menyebabkan peningkatan aldosteron delapan kali lipat. [4] Wanita tidak menunjukkan tanda-tanda hiperaldosteron, seperti hipokalemia, hipernatremia, atau tekanan darah tinggi.

Kelenjar adrenal juga menghasilkan lebih banyak androgen, seperti testosteron, tetapi ini disangga oleh peningkatan estrogen dalam globulin pengikat hormon seks (SHBG). [4] SHBG terikat kuat pada testosteron dan pada tingkat yang lebih rendah DHEA. [4]

Sunting Tiroid

Tiroid membesar dan mungkin lebih mudah dirasakan selama trimester pertama. Peningkatan klirens ginjal selama kehamilan menyebabkan lebih banyak iodida diekskresikan dan menyebabkan defisiensi yodium relatif dan sebagai hasilnya peningkatan ukuran tiroid. Peningkatan globulin pengikat tiroid (TBG) yang dirangsang oleh estrogen menyebabkan peningkatan tiroksin total (T4), tetapi tiroksin bebas (T4) dan triiodotironin (T3) tetap normal. [4]

Tes fungsi endokrin pada kehamilan Sunting

Pengaruh kehamilan pada tes fungsi endokrin. [4]
Hormon Tes Hasil
FSH, LH Stimulasi GnRH Tidak responsif dari kehamilan ketiga sampai beberapa minggu pascapersalinan
Hormon pertumbuhan Tes toleransi insulin Respon meningkat selama paruh pertama kehamilan dan kemudian menjadi normal hingga beberapa minggu pascapersalinan
TSH Stimulasi TRH Respon tidak berubah
insulin pankreas Tes toleransi glukosa Puncak glukosa meningkat, dan konsentrasi glukosa tetap tinggi untuk waktu yang lebih lama
Kortisol adrenal infus ACTH Respon kortisol dan aldosteron yang berlebihan
Metyrapone Respon berkurang
Mineralokortikoid infus ACTH Tidak ada respon deoxycorticosterone
Deksametason Tidak ada respon deoxycorticosterone

Payudara wanita berubah selama kehamilan untuk mempersiapkannya menyusui bayi. Perubahan normal meliputi:

  • Kelembutan puting atau payudara
  • Peningkatan ukuran payudara selama kehamilan
  • Perubahan warna atau ukuran puting dan areola
  • Penampilan tuberkel Montgomery yang lebih menonjol (benjolan pada areola)

Dari sekitar minggu ke-16 kehamilan, payudara dapat mulai memproduksi ASI. Bukan hal yang aneh jika sejumlah kecil cairan berwarna seperti jerami yang disebut kolostrum bocor dari puting susu. Benjolan payudara juga terkadang berkembang selama kehamilan tetapi umumnya kista jinak atau fibroadenoma yang tidak perlu dikhawatirkan. Jika puting susu mulai mengeluarkan cairan berwarna darah, seorang wanita harus berkonsultasi dengan dokternya. [6]

Payudara wanita tumbuh selama kehamilan, biasanya berukuran 1 hingga 2 cup [ kutipan diperlukan ] dan berpotensi beberapa ukuran cangkir. Seorang wanita yang mengenakan bra cup C sebelum kehamilannya mungkin perlu membeli cup F atau bra yang lebih besar saat menyusui. [7] Tubuh wanita juga tumbuh dan ukuran pita bra-nya dapat bertambah satu atau dua ukuran. [8] [9] Rata-rata 80% wanita memakai ukuran bra yang salah, [10] dan ibu yang bersiap untuk menyusui dapat memperoleh manfaat dari pemasangan bra profesional dari konsultan laktasi. [9]

Begitu bayi lahir, setelah tahap awal menyusui dengan kolostrum, ibu akan merasakan payudaranya penuh dengan ASI (kadang-kadang disebut sebagai “air susu masuk”). Ini bisa terjadi hingga sekitar 50-73 jam setelah lahir. Setelah laktasi penuh dimulai, payudara wanita membengkak secara signifikan dan bisa terasa pegal, kental dan berat (yang disebut sebagai pembengkakan). Payudaranya dapat bertambah besar lagi dengan tambahan 1 atau 2 ukuran cangkir, tetapi ukuran payudara individu dapat bervariasi tergantung pada seberapa banyak bayi menyusu dari setiap payudara. [8] [9] Pola menyusui yang teratur umumnya terbentuk setelah 8-12 minggu, dan payudara wanita biasanya akan mengecil, tetapi mungkin tetap sekitar 1 ukuran cangkir lebih besar dari sebelum kehamilannya. [8] Perubahan ukuran payudara selama kehamilan mungkin berhubungan dengan jenis kelamin bayi, karena ibu dari bayi perempuan memiliki perubahan ukuran payudara yang lebih besar daripada ibu dari bayi laki-laki. [11]

Banyak orang bahkan tenaga medis secara keliru mengira bahwa menyusui menyebabkan payudara kendur (disebut sebagai .). ptosis). [12] [13] [14] Akibatnya, beberapa orang tua baru enggan menyusui bayinya. Pada Februari 2009, Cheryl Cole mengatakan kepada British Vogue bahwa dia ragu untuk menyusui karena efeknya pada payudaranya. "Saya ingin menyusui," katanya, "tetapi saya telah melihat apa yang bisa dilakukannya, jadi saya mungkin harus mempertimbangkannya kembali." [15] Sebenarnya, menyusui tidak dianggap sebagai penyumbang utama ptosis payudara. Faktanya, faktor terbesar yang mempengaruhi ptosis adalah merokok, indeks massa tubuh (BMI), jumlah kehamilan, ukuran cup payudara sebelum hamil, dan usia. [16] [17]

Ukuran payudara tidak menentukan jumlah ASI yang akan dihasilkan seorang wanita atau apakah dia akan berhasil menyusui bayinya. [18] Ukuran payudara yang lebih besar sebelum hamil adalah tanda adanya lebih banyak sel lemak di dalam payudara, yang tidak mempengaruhi produksi ASI. Indikator yang lebih penting adalah perubahan payudara selama kehamilan. Jika seorang wanita tidak mengalami perubahan puting atau payudara selama kehamilan, ini merupakan indikasi bahwa dia mungkin memiliki kondisi langka seperti hipoplasia payudara yang dapat menyebabkan lebih banyak kesulitan menyusui. Wanita yang payudaranya lebih kecil tetapi telah mengalami beberapa perubahan payudara cenderung memiliki pengalaman menyusui yang sukses.

Jantung beradaptasi dengan peningkatan permintaan jantung yang terjadi selama kehamilan dalam banyak cara.

  • Output jantung (Lit./Min.): 6,26
  • Volume Stoke (Ml.): 75
  • Detak Jantung (Per mnt.): 85
  • Tekanan Darah: Tidak terpengaruh

Curah jantung meningkat selama awal kehamilan, dan mencapai puncaknya pada trimester ketiga, biasanya hingga 30-50% di atas baseline. [5] Estrogen memediasi peningkatan curah jantung ini dengan meningkatkan pre-load dan stroke volume, terutama melalui volume darah keseluruhan yang lebih tinggi (yang meningkat 40-50%). [19] Denyut jantung meningkat, tetapi umumnya tidak di atas 100 denyut/ menit. Resistensi vaskular sistematik total menurun 20% akibat efek vasodilatasi progesteron. Secara keseluruhan, tekanan darah sistolik dan diastolik turun 10-15 mm Hg pada trimester pertama dan kemudian kembali ke baseline pada paruh kedua kehamilan. [5] Semua adaptasi kardiovaskular ini dapat menyebabkan keluhan umum, seperti palpitasi, penurunan toleransi olahraga, dan pusing. [5] Namun, tidak ada bukti bahwa olahraga menyebabkan risiko pada bayi, bahkan selama tahap akhir kehamilan. [20]

Pembesaran uterus melebihi ukuran 20 minggu dapat menekan vena cava inferior, yang secara nyata dapat menurunkan kembalinya darah ke jantung atau preload. Akibatnya, pasien hamil yang sehat dalam posisi terlentang atau berdiri lama bisa mengalami gejala hipotensi. [21]


Bab 20 - Fungsi Paru-paru pada Manusia yang Menua

Dalam bab ini, dampak penuaan pada sistem pernapasan dan bagaimana perubahan ini dapat mempengaruhi regulasi gas darah akan dibahas. Saat meneliti sensor kimia dan mekanik yang memulai penyimpangan dari ritme ventilasi bawaan, ditemukan bahwa respons ventilasi terhadap tantangan hipoksia dan hiperkapnia tampaknya kurang sensitif pada sebagian besar, tetapi tidak semua, individu yang lebih tua. Ada kemungkinan bahwa sensitivitas kemoreseptor menurun seiring bertambahnya usia, tetapi bukti manusia yang tersedia lebih konsisten dengan berkurangnya dorongan otot inspirasi yang menyertai perubahan fungsi sistem saraf pusat. Namun, penelitian pada hewan telah memberikan bukti bahwa badan karotis menjadi berhenti berkembang pada tikus yang lebih tua. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa penurunan sensitivitas ventilasi yang bergantung pada usia dapat menyertai perubahan pada fungsi kemoreseptor dan meduler. Selain itu, sistem pernapasan memperoleh umpan balik dari sensor mekanis dan metabolik. Penuaan jelas mempengaruhi umpan balik mekanoreseptor, dengan individu lanjut usia menjadi kurang mampu membedakan perubahan beban pernapasan elastis dan resistif. Selanjutnya, selama latihan, terutama pada orang tua yang tidak banyak bergerak, mungkin ada keterbatasan aliran ekspirasi yang signifikan, dengan volume tidal yang jatuh di dalam kapasitas penutupan. Dalam kombinasi dengan perubahan pertukaran gas, ditemukan bahwa individu yang lebih tua umumnya membutuhkan ventilasi menit yang lebih besar saat melakukan pekerjaan absolut yang sama. Penuaan tidak menantang sistem pernapasan ke titik di mana mekanisme ventilasi atau pertukaran gas mungkin gagal. Memang, sebagian besar perubahan terjadi sangat bertahap dan tanpa implikasi kesehatan yang merugikan, bahkan untuk sebagian besar orang lanjut usia.


Isi

Bagian

  • Akar penis (radix): Ini adalah bagian yang melekat, terdiri dari bohlam penis di tengah dan krus penis, satu di kedua sisi bohlam. Itu terletak di dalam kantong perineum superfisial.
  • Tubuh penis (korpus): Memiliki dua permukaan: dorsal (posterosuperior pada penis yang ereksi), dan ventral atau uretra (menghadap ke bawah dan ke belakang pada penis yang lembek). Permukaan ventral ditandai dengan alur dalam arah lateral. Penis terdiri dari kulit batang, kulup, dan mukosa preputial di bagian dalam kulup dan menutupi glans penis. Epitel tidak melekat pada batang di bawahnya sehingga bebas meluncur ke sana kemari. [5]

Struktur

Penis manusia terdiri dari tiga kolom jaringan: dua corpora cavernosa terletak bersebelahan di sisi punggung dan satu corpus spongiosum terletak di antara keduanya di sisi perut. [6]

Ujung korpus spongiosum yang membesar dan berbentuk bulat membentuk glans penis dengan dua jenis sinusoid tertentu, yang menopang kulup, atau kulup, lipatan kulit longgar yang pada orang dewasa dapat ditarik kembali untuk mengekspos glans penis. [7] Area di bagian bawah penis, tempat kulup menempel, disebut frenulum, atau frenulum. Dasar kelenjar yang membulat disebut korona. Raphe perineum adalah garis yang terlihat di sepanjang bagian bawah penis.

Uretra, yang merupakan bagian terakhir dari saluran kemih, melintasi corpus spongiosum, dan pembukaannya, yang dikenal sebagai meatus / m iː eɪ t ə s / , terletak di ujung glans penis. Ini adalah saluran baik untuk urin dan untuk ejakulasi air mani. Sperma diproduksi di testis dan disimpan di epididimis yang melekat. Selama ejakulasi, sperma didorong ke atas vas deferens, dua saluran yang melewati dan di belakang kandung kemih. Cairan ditambahkan oleh vesikula seminalis dan vas deferens berubah menjadi saluran ejakulasi, yang bergabung dengan uretra di dalam kelenjar prostat. Prostat serta kelenjar bulbourethral menambah sekresi lebih lanjut, dan air mani dikeluarkan melalui penis.

Raphe adalah tonjolan yang terlihat antara bagian lateral penis, ditemukan di bagian perut atau bawah penis, berjalan dari meatus (pembukaan uretra) melintasi skrotum ke perineum (area antara skrotum dan anus). [8]

Penis manusia berbeda dari kebanyakan mamalia lain, karena tidak memiliki baculum (atau tulang ereksi) dan sebaliknya bergantung sepenuhnya pada pembengkakan dengan darah untuk mencapai keadaan ereksinya. Sebuah ligamen distal menopang glans penis dan memainkan peran integral pada fibroskeleton penis, dan strukturnya disebut "os analog," sebuah istilah yang diciptakan oleh Geng Long Hsu dalam Encyclopedia of Reproduction. [9] Ini adalah sisa dari baculum yang berevolusi kemungkinan karena perubahan dalam praktik kawin. [10]

Penis manusia tidak dapat ditarik ke selangkangan, dan lebih besar dari rata-rata di dunia hewan sebanding dengan massa tubuh. Penis manusia adalah reciprocating dari kapas lembut ke kekakuan tulang yang dihasilkan dari aliran arteri penis bervariasi antara 2-3 sampai 60-80 mL/Min menyiratkan lingkungan yang paling ideal untuk menerapkan hukum Pascal di seluruh tubuh manusia struktur keseluruhan adalah unik. [9]

Pengukuran penis bervariasi, dengan penelitian yang mengandalkan pengukuran sendiri melaporkan ukuran rata-rata yang jauh lebih tinggi daripada yang mengandalkan pengukuran yang dilakukan oleh profesional kesehatan. Pada 2015 [pembaruan] , tinjauan sistematis terhadap 15.521 pria (dan penelitian terbaik hingga saat ini tentang topik tersebut, karena subjek diukur oleh profesional kesehatan) menyimpulkan bahwa panjang rata-rata penis manusia yang ereksi adalah 13,12 cm (5,17 inci) panjang, sedangkan lingkar rata-rata penis manusia yang ereksi adalah 11,66 cm (4,59 inci). [3] [4]

Di antara semua primata, penis manusia adalah yang terbesar dalam hal ketebalan, tetapi sebanding dengan penis simpanse dan penis dari primata tertentu lainnya panjangnya. [11] Ukuran penis dipengaruhi oleh genetika, tetapi juga oleh faktor lingkungan seperti obat kesuburan [12] dan paparan bahan kimia/polusi. [13] [14] [15] Penis manusia terpanjang yang didokumentasikan secara resmi ditemukan oleh dokter Robert Latou Dickinson. Panjangnya 34,3 cm (13,5 inci) dan sekitar 15,9 cm (6,26 inci). [16]

Variasi biasa

    adalah benjolan dengan warna agak pucat di sekitar pangkal (sulkus) kelenjar yang biasanya berkembang pada pria berusia 20 hingga 40 tahun. Pada tahun 1999, penelitian yang berbeda telah menghasilkan perkiraan kejadian mulai dari 8 hingga 48 persen dari semua pria. [17] Mereka mungkin disalahartikan sebagai kutil, tetapi tidak berbahaya atau menular dan tidak memerlukan pengobatan. [18] adalah bintik-bintik kecil, menonjol, putih kekuningan dengan diameter 1-2 mm yang mungkin muncul di penis, yang lagi-lagi umum dan tidak menular.
  • Penonjolan sebaceous timbul benjolan mirip dengan bintik Fordyce di batang penis, terletak di kelenjar sebaceous dan normal. adalah ketidakmampuan untuk menarik kulup sepenuhnya. Hal ini normal dan tidak berbahaya pada masa bayi dan pra-pubertas, terjadi pada sekitar 8% anak laki-laki pada usia 10 tahun. Menurut British Medical Association, pengobatan (krim steroid topikal dan/atau peregangan manual) tidak perlu dipertimbangkan sampai usia 19 tahun. .
  • Kelengkungan: beberapa penis benar-benar lurus, dengan lekukan yang biasa terlihat ke segala arah (atas, bawah, kiri, kanan). Terkadang lekukan sangat menonjol tetapi jarang menghambat hubungan seksual. Kelengkungan sebesar 30° dianggap normal dan perawatan medis jarang dipertimbangkan kecuali jika sudutnya melebihi 45°. Perubahan kelengkungan penis mungkin disebabkan oleh penyakit Peyronie.

Perbedaan organ wanita dan pria

Pada janin yang sedang berkembang, tuberkel genital berkembang menjadi glans penis pada pria dan menjadi glans klitoris pada wanita homolog. Lipatan urogenital berkembang menjadi kulit di sekitar batang penis dan uretra pada pria dan ke dalam labia minora pada wanita. [1] Korpus kavernosa homolog dengan badan klitoris, corpus spongiosum homolog dengan bulbus vestibular di bawah labia minora skrotum, homolog dengan labia mayora dan kulup, homolog dengan tudung klitoris. [1] [19] Raphe tidak ada pada wanita, karena di sana, kedua bagian tidak terhubung.

Pertumbuhan pada masa pubertas

Saat memasuki masa pubertas, penis, skrotum dan testis akan membesar menuju kedewasaan. Selama proses tersebut, rambut kemaluan tumbuh di atas dan di sekitar penis. Sebuah studi skala besar yang menilai ukuran penis pada ribuan pria berusia 17 hingga 19 tahun tidak menemukan perbedaan dalam ukuran penis rata-rata antara anak berusia 17 tahun dan 19 tahun. Dari sini, dapat disimpulkan bahwa pertumbuhan penis biasanya selesai tidak lebih dari usia 17 tahun, dan mungkin lebih awal. [20]

Buang air kecil

Pada laki-laki pengeluaran urin dari tubuh dilakukan melalui penis. Uretra mengalirkan kandung kemih melalui kelenjar prostat di mana ia bergabung dengan saluran ejakulasi, dan kemudian ke penis. Di pangkal penis (ujung proksimal corpus spongiosum) terletak otot sfingter eksternal. Ini adalah sfingter kecil dari jaringan otot lurik dan pada pria sehat di bawah kendali sukarela.Relaksasi sfingter uretra memungkinkan urin di uretra atas masuk ke penis dengan benar dan dengan demikian mengosongkan kandung kemih.

Secara fisiologis, buang air kecil melibatkan koordinasi antara sistem saraf pusat, otonom, dan somatik. Pada bayi, beberapa individu lanjut usia, dan mereka yang mengalami cedera neurologis, buang air kecil dapat terjadi sebagai refleks yang tidak disengaja. Pusat otak yang mengatur buang air kecil termasuk pusat berkemih pontin, abu-abu periaqueductal, dan korteks serebral. [21] Selama ereksi, pusat-pusat ini menghalangi relaksasi otot-otot sfingter, sehingga bertindak sebagai pemisahan fisiologis fungsi ekskresi dan reproduksi penis, dan mencegah urin memasuki bagian atas uretra selama ejakulasi. [22]

Membatalkan posisi

Bagian distal uretra memungkinkan pria manusia untuk mengarahkan aliran urin dengan memegang penis. Fleksibilitas ini memungkinkan pria untuk memilih postur untuk buang air kecil. Dalam budaya di mana lebih dari minimum pakaian yang dikenakan, penis memungkinkan laki-laki untuk buang air kecil sambil berdiri tanpa melepas banyak pakaian. Merupakan kebiasaan bagi beberapa anak laki-laki dan laki-laki untuk buang air kecil dalam posisi duduk atau berjongkok. Posisi yang disukai dapat dipengaruhi oleh keyakinan budaya atau agama. [23] Penelitian tentang keunggulan medis dari kedua posisi ada, tetapi datanya heterogen. Sebuah meta-analisis [24] yang merangkum bukti tidak menemukan posisi superior untuk laki-laki muda yang sehat. Namun, untuk pria lanjut usia dengan LUTS, posisi duduk jika dibandingkan dengan posisi berdiri dibedakan sebagai berikut:

  • volume residu post void (PVR, ml) menurun secara signifikan
  • aliran urin maksimum (Qmax, ml/s) meningkat
  • waktu berkemih (VT, s) berkurang

Profil urodinamik ini terkait dengan risiko komplikasi urologi yang lebih rendah, seperti sistitis dan batu kandung kemih.

Pemasangan

Ereksi adalah pengerasan dan peningkatan penis, yang terjadi selama gairah seksual, meskipun itu juga dapat terjadi dalam situasi non-seksual. Ereksi spontan sering terjadi selama masa remaja karena gesekan dengan pakaian, kandung kemih penuh atau usus besar, fluktuasi hormon, gugup, dan membuka pakaian dalam situasi nonseksual. Ereksi juga normal terjadi saat tidur dan saat bangun tidur. (Lihat tumescence penis nokturnal.) Mekanisme fisiologis utama yang menyebabkan ereksi adalah pelebaran otonom arteri yang memasok darah ke penis, yang memungkinkan lebih banyak darah untuk mengisi tiga ruang jaringan ereksi spons di penis, menyebabkannya memanjang dan kaku. Jaringan ereksi yang sekarang membesar menekan dan menyempitkan pembuluh darah yang membawa darah menjauh dari penis. Lebih banyak darah masuk daripada meninggalkan penis sampai keseimbangan tercapai di mana volume darah yang sama mengalir ke arteri yang melebar dan keluar dari vena yang menyempit, ukuran ereksi yang konstan dicapai pada keseimbangan ini. Skrotum biasanya akan mengencang saat ereksi.

Ereksi memfasilitasi hubungan seksual meskipun tidak penting untuk berbagai aktivitas seksual lainnya.

Sudut ereksi

Meskipun banyak penis yang ereksi mengarah ke atas (lihat ilustrasi), adalah umum dan normal jika penis yang ereksi mengarah hampir vertikal ke atas atau hampir vertikal ke bawah atau bahkan horizontal lurus ke depan, semua tergantung pada ketegangan ligamen suspensorium yang menahannya pada posisinya.

Tabel berikut menunjukkan seberapa umum berbagai sudut ereksi untuk pria yang berdiri, dari sampel 1.564 pria berusia 20 hingga 69 tahun. Dalam tabel, nol derajat menunjuk lurus ke atas perut, 90 derajat horizontal dan mengarah lurus ke depan, sementara 180 derajat akan menunjuk lurus ke bawah ke kaki. Sudut menunjuk ke atas adalah yang paling umum. [25]

Terjadinya sudut ereksi
sudut (°)
dari vertikal ke atas
Persen
dari laki-laki
0–30 4.9
30–60 29.6
60–85 30.9
85–95 9.9
95–120 19.8
120–180 4.9

Ejakulasi

Ejakulasi adalah keluarnya air mani dari penis. Biasanya disertai dengan orgasme. Serangkaian kontraksi otot mengeluarkan air mani, yang mengandung gamet jantan yang dikenal sebagai sel sperma atau spermatozoa, dari penis. Ejakulasi biasanya terjadi sebagai akibat dari rangsangan seksual, tetapi bisa juga karena penyakit prostat dalam kasus yang jarang terjadi. Ejakulasi dapat terjadi secara spontan selama tidur (dikenal sebagai emisi nokturnal atau mimpi basah). Anejakulasi adalah kondisi tidak mampu ejakulasi.

Ejakulasi memiliki dua fase: emisi dan ejakulasi yang tepat. Fase emisi refleks ejakulasi berada di bawah kendali sistem saraf simpatik, sedangkan fase ejakulasi di bawah kendali refleks tulang belakang pada tingkat saraf tulang belakang S2-4 melalui saraf pudendal. Periode refrakter menggantikan ejakulasi, dan rangsangan seksual mendahuluinya. [26]

Penis manusia telah diperdebatkan memiliki beberapa adaptasi evolusioner. Tujuan dari adaptasi ini adalah untuk memaksimalkan keberhasilan reproduksi dan meminimalkan kompetisi sperma. Kompetisi sperma adalah di mana sperma dari dua pria secara bersamaan berada di dalam saluran reproduksi wanita dan mereka bersaing untuk membuahi sel telur. [27] Jika persaingan sperma menghasilkan sperma laki-laki saingan membuahi sel telur, cuckoldry bisa terjadi. Ini adalah proses di mana pejantan tanpa disadari menginvestasikan sumber daya mereka ke dalam keturunan pejantan lain dan, secara evolusi, harus dihindari. [28]

Adaptasi penis manusia yang paling banyak diteliti adalah testis dan ukuran penis, penyesuaian ejakulasi dan perpindahan air mani. [29]

Ukuran testis dan penis

Evolusi telah menyebabkan adaptasi yang dipilih secara seksual terjadi pada ukuran penis dan testis untuk memaksimalkan keberhasilan reproduksi dan meminimalkan persaingan sperma. [30] [31]

Kompetisi sperma telah menyebabkan penis manusia berevolusi dalam panjang dan ukuran untuk retensi dan perpindahan sperma. [31] Untuk mencapai hal ini, penis harus cukup panjang untuk mencapai sperma saingannya dan untuk mengisi vagina secara maksimal. [31] Untuk memastikan bahwa perempuan mempertahankan sperma laki-laki, penyesuaian panjang penis manusia telah terjadi sehingga ejakulasi ditempatkan dekat dengan leher rahim perempuan. [32] Hal ini dicapai ketika penetrasi penuh terjadi dan penis mendorong leher rahim. [33] Adaptasi ini terjadi untuk melepaskan dan menahan sperma ke titik tertinggi saluran vagina. Akibatnya, adaptasi ini juga membuat sperma kurang rentan terhadap perpindahan sperma dan kehilangan air mani. Alasan lain untuk adaptasi ini adalah karena sifat postur manusia, gravitasi menciptakan kerentanan untuk kehilangan air mani. Oleh karena itu, penis yang panjang, yang menempatkan ejakulasi jauh di dalam saluran vagina, dapat mengurangi hilangnya air mani. [34]

Teori evolusi lain tentang ukuran penis adalah pilihan pasangan wanita dan hubungannya dengan penilaian sosial dalam masyarakat modern. [31] [35] Sebuah studi yang menggambarkan pilihan pasangan wanita sebagai pengaruh pada ukuran penis disajikan betina dengan ukuran hidup, diputar, komputer yang dihasilkan laki-laki. Ini bervariasi dalam tinggi, bentuk tubuh dan ukuran penis lembek, dengan aspek-aspek ini menjadi contoh maskulinitas. [31] Peringkat daya tarik wanita untuk setiap pria mengungkapkan bahwa penis yang lebih besar dikaitkan dengan peringkat daya tarik yang lebih tinggi. [31] Hubungan antara ukuran penis dan daya tarik karena itu telah menyebabkan sering menekankan hubungan antara maskulinitas dan ukuran penis di media populer. [35] Hal ini menyebabkan bias sosial yang ada di sekitar ukuran penis dengan penis yang lebih besar lebih disukai dan memiliki status sosial yang lebih tinggi. Hal ini tercermin dalam hubungan antara diyakini kecakapan seksual dan ukuran penis dan penilaian sosial ukuran penis dalam kaitannya dengan 'kejantanan'. [35]

Seperti penis, persaingan sperma telah menyebabkan testis manusia berkembang dalam ukuran melalui seleksi seksual. [30] Ini berarti testis besar adalah contoh adaptasi yang dipilih secara seksual. Testis manusia berukuran sedang jika dibandingkan dengan hewan lain seperti gorila dan simpanse, ditempatkan di suatu tempat di tengah. [36] Testis besar menguntungkan dalam kompetisi sperma karena kemampuannya menghasilkan ejakulasi yang lebih besar. [37] Penelitian telah menunjukkan bahwa ada korelasi positif antara jumlah sperma yang diejakulasikan dan ukuran testis. [37] Testis yang lebih besar juga telah terbukti memprediksi kualitas sperma yang lebih tinggi, termasuk jumlah sperma motil yang lebih besar dan motilitas sperma yang lebih tinggi. [30]

Penelitian juga menunjukkan bahwa adaptasi evolusioner dari ukuran testis bergantung pada sistem pemuliaan di mana spesies tersebut tinggal. [38] Sistem pemuliaan jantan tunggal—atau masyarakat monogami—cenderung menunjukkan ukuran testis yang lebih kecil daripada sistem pemuliaan jantan multi atau masyarakat persetubuhan ekstra-pasangan (EPC). Laki-laki manusia sebagian besar hidup dalam masyarakat monogami seperti gorila, dan karena itu ukuran testis lebih kecil dibandingkan dengan primata dalam sistem perkembangbiakan multi-jantan, seperti simpanse. Alasan perbedaan ukuran testis adalah bahwa untuk berhasil secara reproduktif dalam sistem perkembangbiakan multi-jantan, jantan harus memiliki kemampuan untuk menghasilkan beberapa ejakulasi pembuahan penuh satu demi satu. [30] Namun, ini tidak terjadi dalam masyarakat monogami, di mana pengurangan ejakulasi pemupukan tidak berpengaruh pada keberhasilan reproduksi. [30] Hal ini tercermin pada manusia, karena jumlah sperma dalam ejakulasi menurun jika sanggama terjadi lebih dari tiga sampai lima kali dalam seminggu. [39]

Penyesuaian ejakulasi

Salah satu cara utama di mana ejakulasi pria telah berkembang untuk mengatasi persaingan sperma adalah melalui kecepatan perjalanannya. Ejakulasi dapat berjalan hingga 30-60 sentimeter pada suatu waktu yang bila dikombinasikan dengan penempatannya di titik tertinggi dari saluran vagina, bertindak untuk meningkatkan peluang pria bahwa sel telur akan dibuahi oleh spermanya (berlawanan dengan pesaing potensialnya. sperma laki-laki), sehingga memaksimalkan kepastian paternalnya. [34]

Selain itu, pejantan dapat—dan memang—menyesuaikan ejakulasi mereka sebagai respons terhadap persaingan sperma dan menurut kemungkinan biaya-manfaat kawin dengan betina tertentu. [40] Penelitian telah difokuskan terutama pada dua cara mendasar di mana laki-laki pergi tentang mencapai hal ini: menyesuaikan ukuran ejakulasi dan menyesuaikan kualitas ejakulasi.

Jumlah sperma dalam setiap ejakulasi bervariasi dari satu ejakulasi ke ejakulasi lainnya. [41] Variasi ini dihipotesiskan sebagai upaya pria untuk menghilangkan, jika tidak mengurangi, kompetisi spermanya. Laki-laki akan mengubah jumlah sperma yang dibuahi menjadi perempuan menurut persepsi tingkat persaingan sperma, [29] membuahi lebih banyak sperma jika ia menduga tingkat persaingan yang lebih besar dari laki-laki lain.

Untuk mendukung penyesuaian ejakulasi, penelitian telah menunjukkan bahwa pria biasanya meningkatkan jumlah sperma yang dibuahi ke pasangannya setelah mereka berpisah untuk jangka waktu tertentu. [42] Hal ini sebagian besar disebabkan oleh fakta bahwa semakin sedikit waktu yang dapat dihabiskan pasangan bersama, kemungkinan betina akan diinseminasi oleh jantan lain meningkat, [43] sehingga persaingan sperma lebih besar. Meningkatkan jumlah sperma yang diinseminasi laki-laki menjadi perempuan bertindak untuk menyingkirkan sperma laki-laki saingan yang mungkin disimpan di dalam betina, sebagai akibat dari persetubuhan ekstra-pasangan potensial (EPCs) selama pemisahan ini. Dengan meningkatkan jumlah ia menginseminasi pasangannya setelah perpisahan, seorang pria meningkatkan peluangnya untuk mendapatkan kepastian sebagai ayah. Peningkatan jumlah sperma yang dihasilkan pria sebagai respons terhadap kompetisi sperma tidak diamati untuk ejakulasi masturbasi. [29]

Kualitas

Pria juga menyesuaikan ejakulasi mereka sebagai respons terhadap persaingan sperma dalam hal kualitas. Penelitian telah menunjukkan, misalnya, bahwa hanya dengan melihat gambar seksual eksplisit seorang perempuan dan dua laki-laki (yaitu kompetisi sperma yang tinggi) dapat menyebabkan laki-laki menghasilkan lebih banyak sperma motil daripada saat melihat gambar eksplisit secara seksual yang menggambarkan secara eksklusif tiga perempuan (yaitu kompetisi sperma rendah). [44] Sama seperti meningkatkan jumlah, meningkatkan kualitas sperma yang diinseminasikan oleh seorang pria menjadi seorang wanita meningkatkan kepastian sebagai ayah ketika ancaman persaingan sperma tinggi.

Kualitas fenotip wanita

Kualitas fenotipik wanita merupakan penentu utama investasi ejakulasi pria. [45] Penelitian telah menunjukkan bahwa laki-laki menghasilkan ejakulasi lebih besar yang mengandung lebih baik, sperma lebih motil ketika kawin dengan perempuan berkualitas lebih tinggi. [40] Hal ini sebagian besar untuk mengurangi kompetisi sperma pria, karena wanita yang lebih menarik cenderung didekati dan kemudian diinseminasi oleh lebih banyak pria daripada wanita yang kurang menarik. Meningkatkan investasi pada wanita dengan sifat fenotipik berkualitas tinggi karena itu bertindak untuk mengimbangi investasi ejakulasi orang lain. [45] Selain itu, daya tarik wanita telah terbukti menjadi indikator kualitas reproduksi, dengan nilai yang lebih besar pada wanita berkualitas tinggi. [46] Oleh karena itu bermanfaat bagi laki-laki untuk meningkatkan ukuran dan kualitas ejakulasi mereka saat kawin dengan perempuan yang lebih menarik, karena hal ini kemungkinan akan memaksimalkan keberhasilan reproduksi mereka juga. Melalui penilaian kualitas fenotipik wanita, pria dapat menilai apakah akan berinvestasi (atau berinvestasi lebih banyak) pada wanita tertentu, yang akan mempengaruhi penyesuaian ejakulasi mereka selanjutnya.

Perpindahan semen

Bentuk penis manusia diperkirakan telah berevolusi sebagai hasil dari kompetisi sperma. [47] Perpindahan air mani adalah adaptasi bentuk penis untuk menarik air mani asing dari serviks. Ini berarti bahwa jika sperma laki-laki saingan berada di dalam saluran reproduksi perempuan, penis manusia dapat menggantikan sperma saingannya, menggantikannya dengan miliknya sendiri. [48]

Perpindahan air mani memiliki dua manfaat utama bagi seorang pria. Pertama, dengan menggusur sperma laki-laki saingan, risiko sperma saingan membuahi sel telur berkurang, sehingga meminimalkan risiko persaingan sperma. [49] Kedua, jantan menggantikan sperma saingannya dengan spermanya sendiri, sehingga meningkatkan peluangnya sendiri untuk membuahi sel telur dan berhasil bereproduksi dengan betina. Namun, laki-laki harus memastikan mereka tidak menggantikan sperma mereka sendiri. Diperkirakan bahwa hilangnya ereksi yang relatif cepat setelah ejakulasi, hipersensitivitas penis setelah ejakulasi, dan dorongan pria yang lebih dangkal dan lebih lambat setelah ejakulasi, mencegah hal ini terjadi. [48]

Punggungan koronal adalah bagian dari penis manusia yang diperkirakan telah berevolusi untuk memungkinkan perpindahan air mani. Penelitian telah mempelajari berapa banyak air mani yang dipindahkan oleh alat kelamin buatan yang bentuknya berbeda. [49] Penelitian ini menunjukkan bahwa, bila dikombinasikan dengan menyodorkan, tonjolan koronal penis mampu mengeluarkan cairan mani dari laki-laki saingan dari dalam saluran reproduksi wanita. Hal ini dilakukan dengan memaksa air mani di bawah frenulum koronal ridge, menyebabkannya terkumpul di belakang batang koronal ridge. [49] Ketika model penis tanpa tonjolan koronal digunakan, kurang dari setengah sperma buatan dipindahkan, dibandingkan dengan penis dengan punggungan koronal. [49]

Kehadiran koronal ridge saja, bagaimanapun, tidak cukup untuk perpindahan semen yang efektif. Itu harus dikombinasikan dengan dorongan yang memadai untuk menjadi sukses. Telah ditunjukkan bahwa semakin dalam menyodorkan, semakin besar perpindahan air mani. Tidak ada perpindahan air mani yang terjadi dengan dorongan dangkal. [49] Oleh karena itu, beberapa orang menyebut menyodorkan sebagai perilaku perpindahan air mani. [50]

Perilaku yang terkait dengan perpindahan air mani, yaitu menyodorkan (jumlah dorongan dan kedalaman dorongan), dan durasi hubungan seksual, [50] telah terbukti bervariasi sesuai dengan apakah pria mempersepsikan risiko perselingkuhan pasangannya tinggi atau tidak. Pria dan wanita melaporkan perilaku perpindahan air mani yang lebih besar setelah tuduhan perselingkuhan. Secara khusus, setelah tuduhan perselingkuhan, pria dan wanita melaporkan dorongan yang lebih dalam dan lebih cepat selama hubungan seksual. [49]

Sunat telah disarankan untuk mempengaruhi perpindahan air mani. Sunat menyebabkan tonjolan koronal menjadi lebih menonjol, dan telah dihipotesiskan bahwa ini dapat meningkatkan perpindahan air mani. [34] Hal ini didukung oleh laporan wanita tentang hubungan seksual dengan pria yang disunat. Wanita melaporkan bahwa sekresi vagina mereka berkurang saat hubungan seksual dengan pria yang disunat berlangsung, dan pria yang disunat mendorong lebih dalam. [51] Oleh karena itu telah disarankan bahwa tonjolan koronal yang lebih menonjol, dikombinasikan dengan dorongan yang lebih dalam, menyebabkan sekresi vagina wanita dipindahkan dengan cara yang sama seperti sperma saingan. [34]


Abstrak

Latar belakang-

3 isoform nonmuscle myosin (NM) II (NMII-A, NMII-B, dan NMII-C) memainkan berbagai peran selama perkembangan embrionik tikus. Pekerjaan sebelumnya, menggunakan tikus knockout dan hipomorfik, menunjukkan bahwa pengkodean Myh10 rantai berat myosin II-B sangat penting untuk perkembangan jantung dan otak. Ablasi atau penurunan NMII-B sebesar 80% menyebabkan kerusakan jantung (defek septum ventrikel, outlet ganda ventrikel kanan) dan otak tetapi bukan defek fusi garis tengah. Baik NMII-A maupun II-C tampaknya tidak berperan dalam perkembangan awal miokard.

Metode dan Hasil—

Kami sebelumnya telah menghasilkan tikus knock-in mutan titik dan sekarang melaporkan temuan baru sebagai hasil dari mengekspresikan NMII-B yang kekurangan motor pada level tipe liar. Tikus homozigot mati pada hari embrio 14,5 pada gagal jantung, menunjukkan kelainan yang tidak terlihat pada tikus NMII-B null dan hipomorfik: kegagalan dalam fusi garis tengah yang mengakibatkan langit-langit mulut sumbing, ektopia cordis, dan omfalokel besar. Fusi tulang dada dan bantalan endokardium terganggu pada tikus mutan yang terkait dengan kegagalan apoptosis sel mesenkim. Kegagalan untuk membongkar perlekatan sel-sel miosit selama pengembangan saluran aliran keluar jantung berkontribusi pada gangguan miokardisasi saluran aliran keluar dan perpindahan aorta ke ventrikel kanan.

Kesimpulan—

Ekspresi NMII-B gangguan motorik mengganggu penutupan dinding tubuh ventral normal karena efek dominan-negatif. Hal ini bukan karena hilangnya fungsi NMII-B melainkan peningkatan fungsi yang dihasilkan dari pengikatan silang NMII-B yang berkepanjangan ke filamen aktin, sehingga mengganggu dinamika struktur sitoskeletal aktomiosin. Selain itu, gangguan aktivitas motorik NMII-B menghambat miokardisasi saluran keluar, yang menyebabkan mislokalisasi aorta.

Pengantar

Nonmuscle myosin (NM) II memainkan peran penting dalam berbagai proses seluler, termasuk migrasi sel, morfologi sel, sitokinesis, dan adhesi sel-sel. 1 Tiga rantai berat NMII berbeda (NMHCs) diekspresikan dan dikodekan oleh 3 gen yang berbeda: Myh9 2,3 Myh10, 2 dan Myh14. 4,5 Produk protein masing-masing disebut sebagai NMHCII-A, NMHCII-B, dan NMHCII-C, dan mutasi pada NMHCII-A 6,7 dan NMHCII-C 8,9 menyebabkan beberapa sindrom manusia. Untuk mempelajari bagaimana mutasi pada NMII-B dapat memengaruhi proses patofisiologis in vivo, kami memutasi Arg709 menjadi Cys dalam domain motor NMHCII-B pada tikus (B R709C /B R709C ). Asam amino ini dan residu di sekitarnya disimpan di semua anggota keluarga miosin II, termasuk miosin otot rangka, jantung, dan otot polos.

Perspektif Klinis pada hal 265

Untuk memahami efek mutasi R709C pada aktivitas NMII-B, kami sebelumnya mengkarakterisasi fragmen meromyosin berat (HMM) yang diekspresikan oleh baculovirus, R709C-HMMII-B, yang berisi domain pengikat aktin dan enzim NMII. 10 R709C-HMMII-B menunjukkan 2 perubahan penting dalam sifat biologis dibandingkan dengan HMMII-B tipe liar: penurunan 70% dalam aktivitas MgATPase yang diaktifkan aktin dan hilangnya sepenuhnya kemampuannya untuk mendorong filamen aktin dalam uji motilitas in vitro . Lebih lanjut, R709C-HMMII-B menunjukkan afinitas yang meningkat untuk aktin dan menghabiskan waktu yang lama terikat pada filamen aktin selama siklus jembatan silang. 11

Sebagai bagian dari menghasilkan tikus B R709C /B R709C menggunakan rekombinasi homolog, kami memasukkan kaset neomisin untuk pemilihan sel induk embrionik mutan ke dalam Myh10 intron, 5′ dari ekson 16, sehingga pada awalnya menghasilkan tikus hipomorfik (B R709CN /B R709CN ) yang menyatakan penurunan (20%) jumlah NMII-B mutan. Tikus-tikus ini mengembangkan kelainan jantung dan otak yang mirip dengan tikus NMII-B null (B /B ), meskipun timbulnya kelainan tertunda dibandingkan dengan KO. 12,13 Agak mengejutkan, ketika kami menghapus kaset yang mengkode resistensi neomisin sehingga meningkatkan ekspresi NMII mutan ke tingkat tipe liar, hidrosefalus dan cacat pada sitokinesis miosit diselamatkan, meskipun kelainan pada migrasi sel saraf tidak. 11,14 Kami menafsirkan hasil ini sebagai menunjukkan bahwa NMII memiliki 2 fungsi berbeda in vivo: fungsi struktural-perancah yang penting untuk adhesi sel-sel dan bergantung pada kemampuan NMII untuk membentuk filamen bipolar yang menghubungkan aktin silang. Ini akan menjelaskan kemampuan NMII-B mutan dan isoform lainnya untuk menyelamatkan cacat pada adhesi sel di sel neuroepitel yang melapisi kanal tulang belakang, yang menyebabkan hidrosefalus. 14 Sebaliknya, ketidakmampuan NMII-B mutan untuk menyelamatkan cacat migrasi neuronal dianggap mencerminkan cacat pada aktivitas motorik NMII-B mutan yang diukur dengan penurunan aktivitas MgATPase dan hilangnya motilitas in vitro, suatu sifat yang unik. untuk setiap isoform.

Dalam laporan ini, kami mengkarakterisasi kelainan baru yang ditemukan pada tikus B R709C /B R709C dan B + /B R709C, yang berbeda secara signifikan dari tikus B /B dan hipomorfik. Ini termasuk cacat utama dalam fusi garis tengah yang mengakibatkan langit-langit mulut sumbing (hanya homozigot), ektopia cordis (hanya homozigot), dan omfalokel yang mengandung hati dan usus, dan herniasi diafragma dan kelainan jantung struktural (hanya homozigot), cacat serupa dengan yang pertama kali dijelaskan pada manusia oleh Cantrell et al. 15

Bahan dan metode

Tikus Mutan NMHCII-B

Tikus B /B , B R709CN /B R709CN , dan B R709C /B R709C , B a* /B a* dihasilkan seperti yang dijelaskan sebelumnya 12,16,17 dan tersedia melalui Pusat Sumber Daya Regional Tikus Mutan (No. 16991, 16142, 15983, dan 16998). Tikus B /B , B R709CN /B R709CN , dan B a* /B a* dipelihara dalam latar belakang campuran 129/Sv dan C57BL/6. Semua prosedur dilakukan menggunakan protokol hewan yang disetujui sesuai dengan Komite Perawatan dan Penggunaan Hewan Institut Jantung, Paru, dan Darah Nasional.

Pewarnaan Histologi dan Imunofluoresensi

Pewarnaan dilakukan seperti yang dijelaskan. 12 Antibodi primer (Tabel I dalam Suplemen Data) untuk imunostaining diinkubasi pada suhu 4°C semalaman setelah pengambilan antigen dalam buffer sitrat 10 mmol/L (pH 6). Gambar confocal dikumpulkan menggunakan Zeiss LSM 510-META. Dalam semua kasus, jika memungkinkan, perbandingan dibuat di antara teman-teman litter. Untuk setiap genotipe, kami menganalisis 5 tikus.

Uji TUNEL

Uji terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL) dilakukan menggunakan Kit Fluorescein Deteksi Kematian Sel In Situ, mengikuti instruksi pabrik (Roche Applied Science).

Analisis Statistik

Data dinyatakan sebagai mean±SD. Siswa T tes dilakukan untuk membandingkan 2 rata-rata. ANOVA 1 arah digunakan untuk membandingkan rata-rata 3 pada suatu waktu. Data lolos uji normalitas untuk analisis statistik.

Hasil

Cacat pada Penutupan Dinding Ventral pada Tikus B R709C /B R709C dan B + /B R709C

Tikus B R709C /B R709C mati selama perkembangan embrio antara hari embrio (E) 14.5 dan E16.5. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1B, tikus E14.5 B R709C /B R709C mengembangkan edema umum (panah putih), menunjukkan kegagalan besar dalam fungsi jantung. Gambar Ib dalam Suplemen Data menunjukkan bukti kegagalan kongestif masif di hati tikus B R709C /B R709C yang ditunjukkan oleh adanya dilatasi sinusoidal, perdarahan fokal, dan kongesti (bandingkan dengan tipe liar Gambar 1A Gambar Ia dalam Suplemen Data) . Pengukuran fungsi jantung menggunakan ekokardiografi in utero pada E14.5 menunjukkan penurunan yang nyata pada pemendekan fraksional dan denyut jantung dan peningkatan dimensi ventrikel kiri pada sistol pada embrio B R709C /B R709C (Tabel II dalam Data Tambahan). Embrio B R709C /B R709C mengembangkan hernia umbilikalis (Gambar 1B, panah oranye), yang menunjukkan kegagalan dalam penutupan dinding tubuh ventral. Gambar 1C dan 1D menunjukkan bagian sagital embrio E13.5 dari embrio B + /B R709C dan B R709C /B R709C. Dalam kedua kasus, hati mengalami herniasi abnormal di luar tubuh (panah). Sekitar 50% dari tikus B + /B R709C dan semua tikus B R709C /B R709C mengembangkan omfalokel. Selanjutnya, 50% tikus B R709C /B R709C mengembangkan ectopia cordis, dengan jantung menonjol di luar ruang toraks (Gambar 1F, panah hitam). Ectopia cordis tidak terlihat pada tikus B + /B R709C, menunjukkan bahwa tingkat keparahan cacat pada penutupan dinding tubuh ventral tergantung pada dosis mutan NMII-B.

Gambar 1. Gagal jantung kongestif dan defek fusi garis tengah pada tikus B R709C / B R709C. Gambar representatif dari tipe liar (B + /B + A) dan B R709C /B R709C (B) tikus pada hari embrio (E) 14,5, menunjukkan edema umum (panah putih) dan hernia umbilikalis (panah oranye) pada tikus B R709C /B R709C. Hematoxylin dan eosin (H&E)–bagian sagital yang diwarnai dari embrio E13.5 menunjukkan herniasi hati pada B + /B R709C (C, panah) dan B R709C /B R709C (D, panah) tikus. E dan F, Penampang melintang embrio E14.5 yang diwarnai H&E menunjukkan ektopia cordis pada mouse B R709C /B R709C (F, panah hitam). Bagian serupa dari mouse B + /B + ditampilkan di E. Pada 50% tikus B R709C /B R709C, 2 bagian tulang dada bagian bawah terpisah jauh (F, panah hijau dibandingkan dengan E, panah hijau), memungkinkan jantung menonjol di luar ruang toraks. G dan H, Penampang melintang yang diwarnai H&E dari embrio E14.5 menunjukkan celah langit-langit pada tikus B R709C /B R709C (H, panah). Di bagian B + /B + (G), 2 rak palatal saling bersentuhan (panah). Bilah skala (AF), 1 mm G dan H, 500 m.

Embrio B R709C /B R709C juga mengembangkan langit-langit mulut sumbing. Pada E14.5, rak palatal kiri dan kanan tikus B + /B + diposisikan pada bidang horizontal di atas lidah dan bergabung (Gambar 1G, panah). Sebaliknya, rak palatal B R709C /B R709C jauh lebih pendek, diposisikan secara vertikal, dan mengapit lidah dengan celah besar di antara keduanya (Gambar 1H, panah). Cacat ini tampaknya bukan karena keterlambatan perkembangan embrio B R709C /B R709C. Beberapa embrio B R709C /B R709C yang bertahan hingga E16.5 masih menunjukkan celah langit-langit (Gambar II dalam Suplemen Data).

Hernia Diafragma Bawaan pada Tikus Mutan NMII-B Heterozigot dan Homozigot

Tikus B R709C /B R709C dan B + /B R709C menunjukkan perkembangan diafragma yang abnormal, yang menyebabkan herniasi hati ke dalam rongga dada. Gambar 2A, 2B, dan 2C menunjukkan bagian sagital dari diafragma berkembang dari tikus B + /B + , B + /B R709C , dan B R709C /B R709C pada E13.5 yang diwarnai dengan antibodi terhadap NMHCII-A (hijau) dan lurik otot miosin (MF20, merah). Sel-sel otot rangka tikus B + /B + didistribusikan secara merata di seluruh area punggung diafragma (A, kotak merah kuning dan putih, diperbesar di D dan G). Namun pada tikus B + /B R709C (B) dan B R709C /B R709C (C), sel otot rangka menumpuk secara tidak normal di wilayah tengah (kotak putih di B dan C, diperbesar di H dan I). Hal ini menghasilkan sel otot yang secara signifikan lebih sedikit di daerah paling lateral diafragma (kotak kuning di B dan C, diperbesar di E dan F) konsisten dengan cacat dalam migrasi sel otot rangka. Untuk mengukur distribusi sel otot, kami membagi diafragma menjadi 3 segmen yang sama — ventral, tengah, dan lateral — dan menghitung persentase sel otot untuk setiap segmen dari 3 tikus dari setiap genotipe. Nilai-nilai ini adalah 38,5±1,3%, 30,3±1,8%, dan 31,1±1,2% untuk segmen ventral, tengah, dan lateral, masing-masing, di diafragma B + /B + 56,2±1,3%, 38,1± 0,5%, dan 5,8± 1,7%, masing-masing, di diafragma B + /B R709C dan 57,9±1,5%, 41,7±1,2%, dan 0,43±0,3%, masing-masing, di diafragma B R709C /B R709C. Analisis statistik menunjukkan peningkatan yang signifikan pada sel otot di segmen ventral dan penurunan yang signifikan pada segmen lateral B + /B R709C dan B R709C /B R709C dibandingkan dengan diafragma B + /B + (ANOVA, P<0,05). Tidak adanya sel otot membuat bagian diafragma ini rentan terhadap herniasi. Karena dinding tubuh ventral terbuka lebar pada tikus B R709C /B R709C, hernia diafragma lebih mudah diamati pada tikus B + /B R709C (Gambar IIIb dan IIIc dalam Data Tambahan). Daerah lateral amuskular dari diafragma tikus E19.5 B + /B R709C menjadi sangat tipis yang memungkinkan hati menonjol ke dalam rongga dada (Gambar IIIb dalam Suplemen Data, panah hitam). Gambar IIIa dalam Suplemen Data menunjukkan bagian yang setara dari embrio kontrol E19.5 B + /B +. Gambar IIIc dalam Suplemen Data menunjukkan tikus B + /B R709C berusia 2 bulan, yang tidak mengembangkan omfalokel yang jelas tetapi masih mengembangkan hernia diafragma parah yang memungkinkan usus menonjol ke dalam rongga dada. Kurangnya sel otot di daerah lateral diafragma mutan tidak terkait dengan peningkatan apoptosis, karena tidak ada sel apoptosis yang terlihat jelas pada diafragma yang sedang berkembang dari 3 genotipe.

Gambar 2. Cacat dalam perkembangan diafragma pada embrio B + /B R709C dan B R709C /B R709C. A ke Saya, Gambar confocal imunofluoresensi hari embrio (E) 13,5 bagian sagital tikus di dekat bagian tengah batang tubuh yang diwarnai untuk rantai berat myosin nonmuscle II-A (NMHCII-A green) dan otot lurik myosin (MF20, merah) menunjukkan hilangnya sel otot rangka di daerah paling lateral diafragma pada embrio B + /B R709C dan B R709C /B R709C (B dan C, kotak kuning diperbesar E dan F). Pada embrio B + /B +, sel otot rangka banyak di wilayah ini (A, kotak kuning diperbesar D). Sel otot rangka menumpuk di dekat garis tengah diafragma B + /B R709C dan B R709C /B R709C (B dan C, kotak putih diperbesar H dan Saya) dibandingkan dengan diafragma B + /B + (A, kotak putih diperbesar G). 4',6-diamidino-2-phenylindole (biru) menodai inti. Bilah skala (AC), 200 m D ke Saya, 50 m.

Yang penting, tidak ada cacat yang dijelaskan di atas sehubungan dengan fusi garis tengah yang terlihat pada tikus B /B atau B R709CN /B R709CN. 12,16 Cacat fusi garis tengah tidak mungkin karena perbedaan regangan latar belakang pada garis tikus ini. Baik B + /B R709C dan B /B R709C , tetapi bukan keturunan B + /B dari persilangan B + /B dan B + /B R709C, mengembangkan defek pada penutupan dinding tubuh ventral. Kami selanjutnya mempelajari mekanisme seluler yang mendasari cacat ini.

Gangguan Apoptosis pada Fusing Sternum Tikus B R709C /B R709C

Ectopia cordis biasanya berhubungan dengan defek pada fusi sternum. 18 Pada tikus B + /B + di E14.5, bagian sekering dari sternum bawah sejajar berdampingan (Gambar 1E, panah hijau). Pada tikus B R709C /B R709C, mereka terpisah jauh (Gambar 1F, panah hijau Gambar 3D, sisipan). Untuk memahami mekanisme seluler yang mendasari cacat ini, kami memeriksa aktivitas apoptosis di sternum sekering tikus E14.5 B + /B + dan B R709C /B R709C. Sebagian besar sel mesenkim sternal B + /B + mengalami apoptosis yang dimanifestasikan oleh kondensasi dan fragmentasi nukleus (Gambar 3A, panah). Sebaliknya, beberapa sel apoptosis ditemukan di area yang sama pada tikus B R709C / B R709C (Gambar 3B). Tes TUNEL mengkonfirmasi apoptosis pada B + /B + tulang dada (Gambar 3C, hijau), yang menurun pada tikus B R709C /B R709C (Gambar 3D, hijau). Persentase sel mesenkim yang mengalami apoptosis pada tulang dada B + /B + dan B R709C /B R709C adalah 14,4±7,7% dan 1,4±0,8% (P<0.001, T uji), masing-masing (n=5 tikus untuk setiap genotipe). Studi sebelumnya dari sel yang dikultur telah menunjukkan bahwa NMII diperlukan untuk tahap akhir apoptosis. 19-21 Kami selanjutnya memeriksa langkah di jalur hulu, aktivasi caspase-3, menggunakan immunostaining untuk caspase-3 yang diaktifkan. Pada tikus B + /B +, sejumlah besar sel mesenkim (46,2±7,2%) di tulang dada yang menyatu positif untuk caspase-3 yang diaktifkan (Gambar 3E, merah), sedangkan beberapa sel mesenkim (5,4±2,3% n=5 tikus setiap genotipe P<0.001, T test) diwarnai positif untuk caspase-3 teraktivasi di tulang dada B R709C /B R709C (Gambar 3F, merah). Kami kemudian memeriksa sel-sel yang sama ini untuk ekspresi p53, molekul pensinyalan yang memulai apoptosis. Tidak ada perbedaan besar dalam ekspresi p53 dalam sel mesenkim sternal B R709C /B R709C dibandingkan dengan sel mesenkim B + /B + (Gambar 3E dan 3F, hijau). Intensitas fluoresensi rata-rata relatif pewarnaan p53 dari tulang dada B + /B + dan B R709C /B R709C adalah 52,8±1,5% dan 61,9±5,3% (masing-masing n=3 tikus P>0.05, T tes). Hasil ini menunjukkan bahwa NMII-B berfungsi di hulu caspase-3 tetapi di hilir p53 dalam mengatur apoptosis sel mesenkim dari sternum yang menyatu. Persyaratan untuk aktivitas NMII enzimatik dalam apoptosis telah dilaporkan dalam berbagai jenis sel dalam kultur. Kami selanjutnya bertanya enzim mana yang bertanggung jawab untuk aktivasi NMII selama fusi sternum. Kami memeriksa ekspresi myosin light chain kinase (MLCK) dan Rho kinase (ROCK1) di tulang dada yang menyatu dan menemukan bahwa ROCK1, tetapi bukan MLCK, diekspresikan (Gambar IV dalam Suplemen Data). Dengan demikian, aktivasi NMII yang dimediasi ROCK1 kemungkinan besar terlibat dalam fusi sternum normal, meskipun penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk menguji hipotesis ini.

Gambar 3. Apoptosis terganggu pada sekering tulang dada bagian bawah embrio B R709C /B R709C. A dan B, Sel mesenkim bernoda Hematoxylin dan eosin (H&E) di tengah hari embrionik (E) 14.5 sternum sekering menunjukkan akumulasi ekstensif sel-sel apoptosis dengan kromosom yang terkondensasi dan terfragmentasi pada tikus B + /B + (A, panah hijau). Beberapa sel apoptosis terlihat pada tikus B R709C /B R709C (B). Gambar confocal dari tes terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL) menunjukkan sel-sel apoptosis di dekat garis tengah di sternum yang menyatu dari tikus B + /B + (C, hijau), yang tidak terlihat pada tikus B R709C /B R709C (D). Sisipan (gambar H&E) menunjukkan area yang ditunjukkan dalam C dan D. Gambar confocal dari area sternal yang diwarnai dengan antibodi untuk caspase-3 yang diaktifkan (merah) dan p53 (hijau) dari embrio tikus E14.5 menunjukkan penurunan sel caspase-3-positif pada tikus B R709C /B R709C (F, red) dibandingkan dengan tikus B + /B + (E, merah). Tidak ada perbedaan pewarnaan p53 yang terlihat antara tikus B + /B + dan B R709C /B R709C (E dan F, hijau). G ke Saya, Gambar confocal embrio tikus E14.5 diwarnai dengan antibodi untuk nonmuscle myosin heavy chain (NMHC) II-A (G, merah), II-B (H, merah), dan II-C (Saya) menunjukkan bahwa NMHCII-A dan NMHCII-B, tetapi tidak NMHCII-C, diekspresikan dalam sternum yang menyatu. 4',6-diamidino-2-phenylindole (biru) menodai inti. Bilah skala (A dan B), 25 m C ke Saya, 50 m.

Sel Mesenkim Sternal Mengekspresikan NMII-A dan NMII-B Tetapi Tidak NMII-C

Sebelumnya telah dilaporkan bahwa penutupan dinding punggung di Drosophila (sesuai dengan penutupan dinding perut mamalia) membutuhkan ritsleting, satu-satunya Drosophila isoform NMII. 22 Namun, tikus dan manusia mengekspresikan 3 isoform NMII yang berbeda. Oleh karena itu, kami memeriksa pola ekspresi NMII-A, NMII-B, dan NMII-C di tulang dada tikus yang sedang berkembang. Gambar 3G hingga 3I menunjukkan gambar confocal imunofluoresensi untuk NMII-A, NMII-B, dan NMII-C dari embrio tikus tipe liar E14.5. Baik NMII-A (G) dan II-B (H), tetapi tidak II-C (I), terdeteksi dalam sel mesenkim dari tulang dada yang sedang berkembang. Laporan sebelumnya telah menunjukkan bahwa ablasi NMII-B tidak mengganggu penutupan dinding tubuh ventral pada tikus, 16 menunjukkan bahwa ekspresi NMII-A saja sudah cukup untuk mendukung penutupan dinding tubuh ventral. Yang penting, terlepas dari ekspresi normal NMII-A, ekspresi R709C-NMII-B menyebabkan cacat pada penutupan dinding tubuh ventral. Karena cacat ini tidak terjadi pada tikus B /B , mereka tidak mungkin disebabkan oleh hilangnya fungsi NMII-B. Hal ini meningkatkan kemungkinan bahwa pada tikus B R709C /B R709C, isoform NMII-B mutan mengganggu fungsi normal NMII-A selama fusi sternal.

Kegagalan dalam Penggabungan dan Pemodelan Ulang Bantalan Atrioventrikular di Hati Tikus B R709C /B R709C

Jantung tikus B R709C /B R709C menunjukkan cacat pada fusi dan remodeling bantalan endokardium atrioventrikular, yang tidak terlihat pada B /B atau jantung tipe liar. Gambar 4A hingga 4I menunjukkan katup atrioventrikular yang berkembang dari B + /B + , B R709C /B R709C , dan B /B jantung tikus dari E11.5 hingga E14.5. Pada E11.5, sebelum perpaduan antara bantalan superior dan inferior, tidak ada perbedaan bentuk, ukuran, dan posisi bantalan antara B + /B + (A), B R709C /B R709C (B) dan B /B (C) hati, menunjukkan transisi endotel-mesenkim normal dalam mengembangkan hati B R709C /B R709C dan B /B . Pada E12.5 bantalan atrioventrikular B + /B + telah menyatu dan mulai memanjang (D). Sebaliknya, bantalan B R709C /B R709C tidak menyatu dan tidak menunjukkan tanda pemanjangan (E). Dengan E14.5, bantalan atrioventrikular B + /B + telah berkembang menjadi katup mitral, dan trikuspid (G) yang memanjang, matang.Bantalan superior dan inferior tikus B R709C /B R709C masih belum menyatu atau direnovasi (H), menunjukkan bahwa cacat pada bantalan atrioventrikular B R709C /B R709C bukan hanya karena keterlambatan dalam pengembangan. Dalam hati B /B , bantalan atrioventrikular menyatu secara normal pada E12.5 (Gambar 4F). Namun, pematangan menjadi katup jantung tertunda pada E14.5 (Gambar 4I) pada saat tikus B /B mulai mati.

Gambar 4. Cacat dalam fusi dan remodeling bantalan atrioventrikular di hati tikus B R709C /B R709C. A ke Saya, Hematoxylin dan bagian jantung yang diwarnai eosin dari B + /B + , B R709C /B R709C , dan B /B embrio menunjukkan perkembangan perkembangan bantalan atrioventrikular (AV) dari hari embrionik (E) 11.5 hingga E14.5. E11.5 Bantalan AV tidak menunjukkan perbedaan ukuran, morfologi, dan posisi di antara B + /B + (A), B R709C /B R709C (B), dan B /B (C) hati. Bantalan B + /B + AV sekering dan mulai memanjang di E12.5 (D) dan memperoleh selebaran katup mitral (MV) dan trikuspid (TV) yang matang dengan E14.5 (G). Bantalan B R709C /B R709C tetap tidak menyatu dan tidak menunjukkan tanda-tanda pematangan pada E12.5 (E) dan E14.5 (H). Penggabungan bantalan AV di jantung B /B tampak normal pada E12.5 (F) namun, pematangan lebih lanjut ke dalam katup jantung tertunda pada E14.5 (Saya) dibandingkan dengan mouse B + /B + (E). J dan K, Uji terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling (TUNEL) menunjukkan apoptosis yang rusak dalam mengembangkan bantalan B R709C /B R709C. Sel-sel apoptosis mudah terlihat pada bantalan B + /B + (J, hijau), tetapi beberapa sel apoptosis ditemukan di bantal B R709C /B R709C (K). Bilah skala (ASaya), 40 m J dan K, 25 m. IC menunjukkan bantalan AV inferior dan SC, bantalan AV superior.

Mirip dengan perannya dalam pembentukan sternum, apoptosis juga memainkan peran penting dalam pengembangan bantalan atrioventrikular endokardium. Kami selanjutnya menyelidiki apakah apoptosis terganggu dalam bantalan endokardium B R709C / B R709C yang sedang berkembang menggunakan uji TUNEL. Pada E12.5, fusi bantalan superior dan inferior di hati B + /B + disertai dengan jumlah sel mesenkimal apoptosis yang signifikan (Gambar 4J, hijau 11,2±3,0%). Namun, beberapa sel apoptosis terdeteksi di bantal B R709C /B R709C di E12.5, yang gagal dalam fusi (Gambar 4K 1.1±0.9% n=5 tikus setiap genotipe P<0.001, T tes). Perhatikan bahwa pada E11.5 tidak ada sel apoptosis yang terdeteksi pada bantalan atrioventrikular B + /B + atau B R709C /B R709C (Gambar Va dan Vb dalam Suplemen Data). Selanjutnya, kami tidak mengamati sel apoptosis yang jelas pada B R709C /B R709C bantalan di E14.5 (Gambar Vd dalam Suplemen Data), menunjukkan bahwa cacat pada apoptosis bukan karena keterlambatan perkembangan pada jantung tikus B R709C /B R709C. Hasil ini menekankan peran NMII dalam apoptosis. Mirip dengan tulang dada yang sedang berkembang, sel-sel mesenkim dalam bantalan atrioventrikular yang sedang berkembang mengekspresikan NMII-A (Gambar VIa dalam Suplemen Data, hijau) dan NMII-B (Gambar VIb dalam Suplemen Data, hijau) tetapi tidak ada II-C yang dapat dideteksi (Gambar VIc dalam Tambahan Data). Hasil ini konsisten dengan hipotesis bahwa NMII-B mutan mengganggu fungsi normal NMII-A dalam pengembangan bantalan atrioventrikular jantung B R709C /B R709C. Ini juga konsisten dengan temuan kami bahwa tikus ablasi ganda NMII-B / II-C tidak menunjukkan cacat pada penutupan dinding ventral atau fusi bantalan atrioventrikular. 23

Cacat pada Miokardisasi Saluran Keluar di B R709C /B R709C dan B /B Jantung Tikus

Jantung B /B 16 dan B R709C /B R709C menunjukkan defek pada penyelarasan saluran keluar (OFT), dengan aorta dan arteri pulmonalis yang berasal dari ventrikel kanan (outlet ganda ventrikel kanan [DORV] Gambar 5A– 5C 10 dari 10 tikus B R709C /B R709C). Selama perkembangan jantung, bantalan jantung OFT awalnya terdiri dari jeli jantung. Setelah invasi oleh sel-sel endokardium dan sel-sel krista neural jantung, bantalan-bantalan tersebut mengembang, menyatu, dan akibatnya membentuk septum outlet mesenkim. Mesenkim dari daerah proksimal septum outlet kemudian digantikan oleh miosit jantung selama proses yang disebut miokardisasi. 24 Pada tikus, invasi oleh miosit jantung terjadi antara E10.5 dan E13.5. Gambar 5D dan 5E menunjukkan gambar bernoda hematoxylin dan eosin dari jantung yang sedang berkembang pada E11.5, yang menggambarkan invasi oleh miosit jantung dari B + /B + bantalan jantung (Gambar 5D, panah) tetapi tidak adanya invasi di B R709C /B Tikus R709C (Gambar 5E, panah). Selama proses ini, miosit jantung dari lapisan luar miokardium di OFT kehilangan adhesi sel-sel yang ketat, menjadi terpolarisasi, dan bermigrasi ke bantalan yang berdekatan. Penghambatan miokardisasi menyebabkan keselarasan abnormal OFT. 24 Oleh karena itu, kami memeriksa miokardisasi pada OFT tikus tipe liar dan B R709C / B R709C menggunakan mikroskop confocal imunofluoresensi dengan antibodi terhadap MF20 untuk menggambarkan miosit jantung dan antibodi terhadap NMHCII-B untuk mengidentifikasi miosit jantung dan nonmiosit jantung. Gambar 5F menunjukkan bahwa pada E11.5, sel miokard B + /B + yang berbatasan dengan OFT terpolarisasi, dengan struktur seperti lamellipodia dan filopodia yang memanjang menonjol ke dalam sel mesenkimal bantalan yang berdekatan (Gambar 5F, panah Gambar VIIa di Tambahan Data). Namun, pada tikus B R709C /B R709C ada batas diskrit antara miokardium OFT dan bantalan karena miosit jantung tetap kompak tanpa tanda invasi (Gambar 5G Gambar VIIb dalam Suplemen Data).

Gambar 5. Miokardisasi yang rusak dari saluran aliran keluar (OFT) yang berkembang di hati tikus B R709C / B R709C. A ke C, Serial hematoxylin and eosin (H&E)–bagian jantung yang diwarnai dari hari embrionik (E) 14,5 B R709C /B R709C embrio menunjukkan konfigurasi abnormal arteri besar dengan outlet ganda dari ventrikel kanan. D dan E, bagian jantung tikus E11.5 yang diwarnai H&E menunjukkan bahwa miosit jantung dalam OFT yang sedang berkembang menyerang bantalan jantung (CC) yang mendasarinya di jantung tikus B + /B + (D, panah) tetapi tidak di hati B R709C /B R709C (E, anak panah). F dan G, Gambar mikroskop confocal imunofluoresensi OFT dari hati tikus E11.5 yang diwarnai dengan antibodi untuk nonmuscle myosin heavy chain II-B (NMHCII-B green) dan MF20 (merah, penanda untuk miosin sarkomer yang menunjukkan miosit jantung) menunjukkan bahwa B + / B + miosit jantung menyerang bantalan jantung (F, panah) tetapi miosit B R709C /B R709C tidak (G). H dan Saya, Gambar imunofluoresensi dari OFT yang berkembang dari hati tikus E11.5 yang diwarnai dengan antibodi untuk N-cadherin (hijau) menunjukkan bahwa dalam B + /B + OFT tidak ada pengayaan N-cadherin yang jelas pada batas antara miosit jantung (H). Sebaliknya, pada miosit B R709C /B R709C, N-cadherin diperkaya pada batas sel-sel (Saya, panah). 4',6-diamidino-2-phenylindole (biru) menodai inti. Bilah skala (AE, 200 m) F dan G, 50 m H dan Saya, 10 m. AO menunjukkan aorta PA, arteri pulmonalis dan RV, ventrikel kanan.

Selanjutnya, kami mencari penyebab kegagalan migrasi pada miosit B R709C /B R709C. Karena fosforilasi MLC regulasi (MLC20) diperlukan untuk aktivasi NMII, kami menggunakan antibodi terhadap 2 kinase yang paling mungkin diketahui memfosforilasi MLC20, ROCK1 dan MLCK, untuk melihat apakah mereka ada di OFT dan apakah polanya ekspresi diubah di B R709C /B R709C OFT. Gambar VIIa dan VIIb dalam Suplemen Data menunjukkan bahwa ROCK1 hadir dalam miosit jantung dalam OFT tikus B + /B + dan B R709C /B R709C. Kinase ini tidak terdeteksi dalam miosit ventrikel (Gambar VIIc dan VIId dalam Suplemen Data). Sebaliknya, MLCK terdeteksi pada OFT dan miosit ventrikel dari tikus normal dan tikus mutan (Gambar VIII dalam Suplemen Data). Gambar VIIe dan VIIf dalam Suplemen Data menunjukkan bahwa MLC20 terfosforilasi pada miosit jantung tipe liar dan B R709C /B R709C. Ini membuatnya tidak mungkin bahwa kegagalan dalam migrasi adalah karena kurangnya fosforilasi MLC20 atau perubahan dalam ekspresi ROCK1 atau MLCK dan menunjukkan bahwa cacat pada migrasi miosit memerlukan sifat kinetik intrinsik dari NMII-B mutan.

Kami mencari mekanisme yang terkait dengan sifat kinetik dari NMII mutan dan tipe liar untuk menjelaskan cacat dalam migrasi pada miosit jantung B R709C / B R709C. Pekerjaan sebelumnya telah menunjukkan bahwa pembongkaran sambungan adhesi sel-sel membutuhkan aktivitas NMII. 25,26 Pemeriksaan batas adhesi sel-sel dalam miosit OFT dengan mikroskop confocal imunofluoresensi menunjukkan perbedaan yang nyata antara miosit jantung B + /B + dan B R709C /B R709C. Gambar 5I (panah) menunjukkan bahwa molekul adhesi sel N-cadherin (satu-satunya cadherin klasik yang diekspresikan dalam miokardium) terkonsentrasi pada batas sel-sel miosit jantung di B R709C /B R709C OFT. Ini menunjukkan bahwa miosit jantung B R709C / B R709C mempertahankan adhesi sel-sel yang ketat. Sebaliknya, tidak ada konsentrasi kortikal N-cadherin dalam miosit jantung B + /B + yang bermigrasi secara aktif pada E11.5 (Gambar 5H). Hasil ini menunjukkan bahwa mutasi R709C, yang menurunkan aktivitas NMII-B MgATPase dan meningkatkan waktu yang dihabiskan NMII-B terikat pada aktin, menghambat pembongkaran adhesi sel-sel di miosit jantung. Hal ini menyebabkan kegagalan dalam miokardisasi, sehingga berkontribusi pada pengembangan DORV.

Aorta jantung B /B juga terlokalisasi secara abnormal ke ventrikel kanan seperti yang dilaporkan sebelumnya. 16 Gambar 6 menunjukkan bahwa mirip dengan B R709C /B R709C OFT, B /B OFT menunjukkan cacat pada miokardisasi (Gambar 6C) dan pembongkaran adhesi sel-sel miosit jantung (Gambar 6D) dibandingkan dengan B + /B + littermate (Gambar 6A dan 6B). Karena keselarasan normal aorta terganggu pada hati B R709C /B R709C dan B /B , temuan ini menyarankan persyaratan untuk aktivitas motor enzimatik NMII-B tipe liar dalam proses ini selama perkembangan jantung tikus normal. Ini juga konsisten dengan temuan kami bahwa penggantian genetik NMII-B dengan NMII-A tidak menyelamatkan DORV 17 karena cacat pada miokardisasi OFT (Gambar IX dalam Suplemen Data).

Gambar 6. Miokardisasi yang rusak dari saluran keluar yang berkembang (OFT) di B /B hati tikus. A ke D, Gambar mikroskop confocal imunofluoresensi hari embrionik (E) 11,5 saluran keluar jantung tikus yang diwarnai dengan antibodi untuk desmin (A dan C, merah, penanda untuk miosit jantung) atau N-cadherin (AD, hijau). Lokalisasi N-cadherin menunjukkan bahwa miosit jantung menyerang bantalan jantung di bawah jantung tikus B + /B + (A, merah) tetapi tidak di hati B /B (C, red) menyebabkan defek pada miokardisasi OFT pada B /B jantung tikus. Pewarnaan molekul adhesi antar sel jantung N-cadherin menunjukkan bahwa pada B + /B + OFT tidak ada lokalisasi N-cadherin yang jelas pada batas antara miosit jantung (A dan B, hijau). Dalam B /B OFT, N-cadherin terlokalisasi pada batas sel-sel (C dan D, hijau), menunjukkan kegagalan dalam pembongkaran adhesi sel-sel miosit jantung. Bilah skala, 10 m.

Diskusi

Tabel merangkum fenotipe yang diamati dari 3 model tikus yang diubah secara genetik NMII-B kami. Temuan dari tikus mutan ini telah menghasilkan 2 hipotesis sehubungan dengan mekanisme yang mendasari mutasi NMII-B. Yang pertama adalah bahwa cacat fungsi baru yang ditemukan pada tikus ini adalah karena interferensi R709C-NMII-B dengan fungsi normal NMII kedua, NMII-A. Yang kedua adalah bahwa mekanisme yang mendasari cacat ini muncul dari 2 fungsi yang berbeda dari molekul NMII-B: fungsi motorik dan fungsi struktural.

Meja. Fenotipe Nonmuscle Myosin II-B Knockout dan R709C Mutan Tikus

Kami telah menganalisis 10 tikus untuk setiap genotipe. Fenotipe yang terlihat pada tikus mutan adalah penetran 100% kecuali seperti yang ditunjukkan.

Bukti bahwa NMII-B mutan mengganggu fungsi normal NMII-A selama penutupan dinding ventral atau fusi bantalan endokardium adalah sebagai berikut: tikus hipomorfik B R709CN /B R709CN, tikus yang diablasi untuk NMII-B atau NMII-C, atau tikus ablasi ganda untuk NMII-B dan NMII-C menunjukkan penutupan normal dinding tubuh ventral dan fusi bantalan endokardium normal. Oleh karena itu, ekspresi NMII-A saja sudah cukup untuk perkembangan dinding tubuh ventral. Selain itu, cacat ini juga diamati pada tikus homozigot B R709C /B R709C, yang tidak mengandung NMII-B normal, sehingga interferensi dengan isoform normal NMII-B tidak dimungkinkan. Selanjutnya, 2 jaringan yang terkena memang mengekspresikan sejumlah besar NMII-A (tetapi tidak NMII-C). Ini menimbulkan kemungkinan baru bahwa NMII-B mutan mengganggu NMII-A. Studi motilitas in vitro menggunakan NMII-A HMM yang diekspresikan baculovirus dan NMII-B HMM mutan menunjukkan bahwa kehadiran HMM R709C-NMII-B secara nyata memperlambat pergerakan NMII-A HMM. 10 Secara mekanis, pengikatan berkepanjangan R709C-NMII-B ke filamen aktin 11 dapat mempengaruhi dinamika serat stres aktomiosin, 27 yang, secara umum, mengandung NMII-A dan NMII-B. 28 Sangat menarik bahwa ada beberapa laporan yang mengimplikasikan mutasi pada NMII-A 29-31 tetapi tidak pada NMII-C 32 pada generasi celah langit-langit pada manusia, konsisten dengan hipotesis kami bahwa NMII-B mutan mengganggu NMII-A. Tentu saja, kita tidak dapat mengesampingkan interferensi dengan NM dari kelas yang berbeda.

Pekerjaan sebelumnya telah menunjukkan bahwa tikus yang diablasi NMII-A mati pada E6.5 dan tikus II-A heterozigot sepenuhnya normal, 33 jadi kami tidak dapat secara langsung menguji hipotesis kami. Namun, untuk mendukung mekanisme ini adalah temuan kami tentang efek ketergantungan dosis gen yang signifikan: Semua tikus mutan B R709C /B R709C sangat terpengaruh, menunjukkan kelainan termasuk celah langit-langit, ectopia cordis (50%), dan omphalocele. Kira-kira setengah dari tikus B + /B R709C, yang mengekspresikan 50% NMII-B mutan dibandingkan dengan tikus tipe liar, dilahirkan dengan omfalokel saja, dan tikus hipomorfik (B R709CN /B R709CN ) yang hanya mengekspresikan 20% miosin mutan tidak cacat.

Persyaratan untuk fungsi NMII dalam penutupan dinding tubuh ventral juga didukung oleh hasil dari tikus yang diablasi ROCK, yang menunjukkan kegagalan dalam penutupan dinding tubuh yang terkait dengan defisiensi pembentukan ikatan aktomiosin di cincin pusar. 34 Dalam model anak ayam untuk penutupan dinding tubuh ventral yang rusak, kelainan ini dikaitkan dengan penurunan aktivitas miosin karena penurunan ekspresi ROCK. 35 Dalam kedua kasus, cacatnya mirip dengan tikus B + /B R709C kami tetapi jauh lebih ringan dibandingkan dengan tikus B R709C /B R709C. Ini kemungkinan besar karena inaktivasi parsial fungsi NMII pada tikus yang diablasi ROCK karena kinase lain juga mampu mengaktifkan NM-II. 1

Hipotesis kedua kami adalah bahwa cacat yang kami amati pada tikus B R709C / B R709C muncul dari 2 fungsi miosin yang berbeda, meskipun tidak terkait: NMII dapat menggunakan domain motor enzimatiknya untuk mentranslokasi filamen aktin atau NMII dapat bertindak lebih sebagai protein struktural untuk filamen aktin ikatan silang. Kedua fungsi ini memerlukan pengikatan miosin ke aktin Namun, translokasi aktin memerlukan aktivitas MgATPase spesifik isoform yang diaktifkan aktin dan siklus tugas (jumlah waktu kepala miosin tetap terikat kuat dengan aktin) untuk melakukan peran fungsional yang normal. dalam proses motil seperti migrasi sel. Fungsi NMII ini lebih sensitif terhadap mutasi yang mengubah sifat kinetik dan tidak dapat diselamatkan oleh isoform NMII lain dengan sifat motorik dan kinetik yang berbeda. 17 Contohnya adalah generasi DORV pada tikus B R709C /B R709C di mana NMII-B mutan tidak dapat memisahkan kompleks adhesi sel-sel juga tidak dapat berpartisipasi dalam migrasi miosit ke bantalan jantung. Kami mendalilkan bahwa akibat dari ketidakmampuan untuk bermigrasi secara normal ke bantalan jantung adalah mislokalisasi akar aorta ke ventrikel kanan. Dari catatan adalah laporan oleh Phillips et al 36 yang menghubungkan perkembangan DORV dengan kelainan pada fungsi NMII. Contoh lain dari migrasi yang rusak ditemukan pada sel otot rangka dari tikus diafragma R709C-NMII-B yang sedang berkembang yang mengakibatkan herniasi diafragma. Konsekuensi tambahan dari mutasi motor NMII-B adalah kegagalan sel-sel mesenkim jantung dan sternal untuk menjalani program apoptosis normal. Hilangnya hasil apoptosis pada pembentukan katup abnormal dan defek pada fusi sternum, 2 defek baru yang tidak terlihat pada mencit yang mengalami ablasi NMII-B atau hipomorfik.

Tikus baik yang diablasi untuk NMII-B atau mengekspresikan R709C-NMII-B, baik dalam jumlah yang dikurangi (20%) atau tipe liar, mengembangkan kelainan pada miokardisasi selama perkembangan OFT jantung, yang menyebabkan ketidaksejajaran aorta dengan ventrikel kanan. Hasil kami menunjukkan bahwa tingkat ekspresi dan aktivitas enzimatik normal NMII-B sangat penting untuk miokardisasi OFT normal. MLCK dan ROCK adalah 2 dari kinase utama yang mengaktifkan aktivitas NMII. Ekspresi spesifik ROCK1 dalam miosit jantung OFT selama miokardisasi menunjukkan bahwa ROCK1 adalah kinase hulu utama yang mengaktifkan NMII-B. Ini didukung oleh temuan dari tikus loop-tail (Lp) di mana miokardisasi OFT abnormal dikaitkan dengan gangguan pensinyalan RhoA/ROCK1 yang dimediasi polaritas sel Wnt/planar nonkanonik. 36 Penurunan ekspresi ROCK1 pada miosit jantung OFT proksimal juga dijelaskan pada tikus knockout connexin 43 yang mengembangkan DORV dengan miokardisasi OFT abnormal. 37 Karena tidak ada perubahan dalam ekspresi ROCK1 dan aktivasi NMII (fosforilasi MLC20) yang diamati pada OFT B R709C /B R709C, kami menghubungkan defek pada miokardisasi secara langsung dengan gangguan aktivitas enzimatik R709C-NMII-B. Hasil kami lebih lanjut menunjukkan pentingnya gangguan yang dimediasi NMII-B dari kontak sel-sel miosit jantung selama miokardisasi OFT. Miosit jantung kehilangan konteks epitelnya dan bermigrasi ke bantalan mesenkim yang berdekatan selama miokardisasi. Ekspresi R709C-NMII-B pada tikus mencegah miosit jantung OFT terlepas dari sel-sel di sekitarnya, dan retensi adhesi sel-sel dengan demikian menghambat migrasi mereka ke dalam jaringan bantalan. Hilangnya aktivitas enzimatik NMII dan pengikatan berkepanjangan dari NMII mutan ke aktin berkontribusi pada ketidakmampuan R709C-NMII-B untuk mengganggu adhesi sel-sel. Ini konsisten dengan persyaratan aktivitas NMII untuk mengganggu adhesi sel-sel epitel yang sudah ada sebelumnya dalam kultur. 38,39 Semua bukti di atas konsisten dengan jalur Wnt/RhoA/ROCK1/NMII-B dalam mengatur miokardisasi selama perkembangan OFT. Penjajaran OFT yang abnormal adalah salah satu kelainan jantung bawaan yang paling umum. Cacat pada miokardisasi OFT tampaknya menjadi jalur akhir umum yang mengarah ke kelainan ini.

Selama revisi artikel ini, kelompok Dr Wendy Chung melaporkan seorang pasien membawa mutasi yang tidak masuk akal yang mengakibatkan kodon stop prematur dalam transkrip MYH10.40 Di antara berbagai kelainan, pasien mengembangkan hernia diafragma bawaan, yang merupakan salah satu cacat pentalogi Cantrell dan terlihat pada tikus mutan NMII-B kami yang dilaporkan di sini. Rencana kami saat ini memerlukan pengujian hipotesis kami dengan mencari kemungkinan mutasi pada NMII-B dan protein terkait pada pasien dengan diagnosis pentalogi Cantrell.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada Dr Mary Anne Conti atas kontribusinya yang signifikan terhadap artikel ini. Dr Sachiyo Kawamoto dan anggota Laboratorium Kardiologi Molekuler juga memberikan komentar kritis pada artikel tersebut. Kami juga berterima kasih kepada Dr Kazuyo Takeda untuk ekokardiografi. Drs Chengyu Liu dan Yubin Du (Institut Jantung, Paru-Paru, dan Darah Nasional [NHLBI] Transgenic Core) dan Drs Christian A. Combs dan Daniela Malide (NHLBI Light Microscopy Core) memberikan layanan dan saran yang luar biasa. Antoine Smith dan Dalton Saunders memberikan bantuan teknis yang sangat baik.

Sumber Pendanaan

Penelitian ini didukung oleh Divisi Intramural Research, National Heart, Lung, and Blood Institute.


Referensi

Gebreab SZ, Vandeleur CL, Rudaz D, Strippoli MF, Gholam-Rezaee M, Castelao E, Lasserre AM, Glaus J, Pistis G, Kuehner C, dkk.

Sommer I, Griebler U, Mahlknecht P, Thaler K, Bouskill K, Gartlehner G, Mendis S

Jastreboff AM, Kotz CM, Kahan S, Kelly AS, Heymsfield SB

Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, Ard JD, Comuzzie AG, Donato KA, Hu FB, Hubbard VS, Jakicic JM, Kushner RF, dkk.

Gordon-Larsen P, Heymsfield SB

Romero-Corral A, Somers VK, Sierra-Johnson J, Thomas RJ, Collazo-Clavell ML, Korinek J, Allison TG, Batsis JA, Sert-Kuniyoshi FH, Lopez-Jimenez F

Kemas QR, Rodriguez-Escudero JP, Thomas RJ, Squires RW, Johnson L, Somers VK, Lopez-Jimenez F

Okorodudu DO, Jumean MF, Montori VM, Romero-Corral A, Somers VK, Erwin PJ, Lopez-Jimenez F

Heymsfield SB, Peterson CM, Thomas DM, Heo M, Schuna JM

Rao G, Powell-Wiley TM, Ancheta I, Hairston K, Kirley K, Lear SA, North KE, Palaniappan L, Rosal MC

Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, Sur P, Estep K, Lee A, Marczak L, Mokdad AH, Moradi-Lakeh M, Naghavi M, dkk.

Maffetone PB, Rivera-Dominguez I, Laursen PB

Di Angelantonio E, Bhupathiraju SN, Wormser D, Gao P, Kaptoge S, de Gonzalez AB, Cairns BJ, Huxley R, Jackson CL, Joshy G, dkk.

Flegal KM, Kruszon-Moran D, Carroll MD, Fryar CD, Ogden CL

Beccia AL, Jesdale WM, Lapane KL

Cozier YC, Yu J, Coogan PF, Bethea TN, Rosenberg L, Palmer JR

Wu YK, Berry DC, Schwartz TA

Cuevas AG, Chen R, Slopen N, Thurber KA, Wilson N, Economos C, Williams DR

Chen Y, Freedman ND, Albert PS, Huxley RR, Shiels MS, Withrow DR, Spillane S, Powell-Wiley TM, Berrington de González A

Cardel MI, Atkinson MA, Taveras EM, Holm JC, Kelly AS

Poirier P, Giles TD, Bray GA, Hong Y, Stern JS, Pi-Sunyer FX, Eckel RH

Heit JA, Spencer FA, Putih RH

Rahmani J, Roudsari AH, Bawadi H, Thompson J, Fard RK, Clark C, Ryan PM, Ajami M, Sakak FR, Salehisahlabadi A, dkk.

Gómez-Ambrosi J, Silva C, Galofré JC, Escalada J, Santos S, Millán D, Vila N, Ibañez P, Gil MJ, Valentí V, dkk.

Romero-Corral A, Somers VK, Sierra-Johnson J, Korenfeld Y, Boarin S, Korinek J, Jensen MD, Parati G, Lopez-Jimenez F

Batsis JA, Sahakyan KR, Rodriguez-Escudero JP, Bartels SJ, Somers VK, Lopez-Jimenez F

Piché ME, Poirier P, Lemieux I, Després JP

Sahakyan KR, Somers VK, Rodriguez-Escudero JP, Hodge DO, Carter RE, Sochor O, Coutinho T, Jensen MD, Roger VL, Singh P, dkk.

Bray GA, Heisel WE, Afshin A, Jensen MD, Dietz WH, Long M, Kushner RF, Daniels SR, Wadden TA, Tsai AG, dkk.

Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, Garber AJ, Hurley DL, Jastreboff AM, Nadolsky K, Pessah-Pollack R, Plodkowski R

Shah RV, Murthy VL, Abbasi SA, Blankstein R, Kwong RY, Goldfine AB, Jerosch-Herold M, Lima JAC, Ding JZ, Allison MA

Abraham TM, Pedley A, Massaro JM, Hoffmann U, Fox CS

Tatsumi Y, Nakao YM, Masuda I, Higashiyama A, Takegami M, Nishimura K, Watanabe M, Ohkubo T, Okamura T, Miyamoto Y

Fox CS, Massaro JM, Hoffmann U, Pou KM, Maurovich-Horvat P, Liu CY, Vasan RS, Murabito JM, Meigs JB, Cupples LA, dkk.

Neeland IJ, Ayers CR, Rohatgi AK, Turer AT, Berry JD, Das SR, Vega GL, Khera A, McGuire DK, Grundy SM, dkk.

Neeland IJ, Poirier P, Després JP

Nazare JA, Smith J, Borel AL, Aschner P, Barter P, Van Gaal L, Tan CE, Wittchen HU, Matsuzawa Y, Kadowaki T, dkk.

Lee JJ, Pedley A, Hoffmann U, Massaro JM, Levy D, Long MT

Hiuge-Shimizu A, Kishida K, Funahashi T, Ishizaka Y, Oka R, Okada M, Suzuki S, Takaya N, Nakagawa T, Fukui T, dkk.

Camhi SM, Must A, Gona PN, Hankinson A, Odegaard A, Reis J, Gunderson EP, Jacobs DR, Carnethon MR

Britton KA, Massaro JM, Murabito JM, Kreger BE, Hoffmann U, Fox CS

Mongraw-Chaffin M, Allison MA, Burke GL, Criqui MH, Matsushita K, Ouyang P, Shah RV, Shay CM, Anderson CAM

Neeland IJ, Turer AT, Ayers CR, Berry JD, Rohatgi A, Das SR, Khera A, Vega GL, McGuire DK, Grundy SM, de Lemos JA

Guerrero R, Vega GL, Grundy SM, Browning JD

Nazare JA, Smith JD, Borel AL, Haffner SM, Balkau B, Ross R, Massien C, Almeras N, Després JP

Lim S, Taskinen MR, Borén J

Lauridsen BK, Stender S, Kristensen TS, Kofoed KF, Køber L, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A

Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Borén J

Tilg H, Moschen AR, Roden M

Ndumele CE, Nasir K, Conceiçao RD, Carvalho JA, Blumenthal RS, Santos RD

Mahabadi AA, Massaro JM, Rosito GA, Levy D, Murabito JM, Wolf PA, O'Donnell CJ, Fox CS, Hoffmann U

Ong KL, Ding J, McClelland RL, Cheung BM, Criqui MH, Barter PJ, Rye KA, Allison MA

Shah RV, Anderson A, Ding JZ, Budoff M, Rider O, Petersen SE, Jensen MK, Koch M, Allison M, Kawel-Boehm N, dkk.

Larsen BA, Laughlin GA, Saad SD, Barrett-Connor E, Allison MA, Wassel CL

Hruskova J, Maugeri A, Podrouzkova H, Stipalova T, Jakubik J, Barchitta M, Medina-Inojosa JR, Homolka M, Agodi A, Kunzova S, dkk.

Al-Talabany S, Mordi I, Graeme Houston J, Colhoun HM, Weir-McCall JR, Matthew SZ, Looker HC, Levin D, Belch JJF, Dove F, dkk.

Iacobellis G, Ribaudo MC, Assael F, Vecci E, Tiberti C, Zappaterreno A, Di Mario U, Leonetti F

Akilli H, Kayrak M, Bekci TT, Erdogan Hİ, Aribas A, Yildirim O, Taner A, Erer M, Unlu A

St-Onge MP, Grandner MA, Brown D, Conroy MB, Jean-Louis G, Coons M, Bhatt DL

Ng SS, Liu EK, Ma RC, Chan TO, To KW, Chan KK, Ngai J, Yip WH, Ko FW, Wong CK, dkk.

Sivam S, Phillips CL, Trenell MI, Yee BJ, Liu PY, Wong KK, Grunstein RR

Fujimoto WY, Jablonski KA, Bray GA, Kriska A, Barrett-Connor E, Haffner S, Hanson R, Hill JO, Hubbard V, Stamm E, dkk.

Rao S, Pandey A, Garg S, Park B, Mayo H, Després JP, Kumbhani D, de Lemos JA, Neeland IJ

Ross R, Dagnone D, Jones PJ, Smith H, Paddags A, Hudson R, Janssen I

Ross R, Janssen I, Dawson J, Kungl AM, Kuk JL, Wong SL, Nguyen-Duy TB, Lee S, Kilpatrick K, Hudson R

Boudou P, de Kerviler E, Erlich D, Vexiau P, Gautier JF

Verheggen RJ, Maessen MF, Green DJ, Hermus AR, Hopman MT, Thijssen DH

Cruz P, Johnson BD, Karpinski SC, Limoges KA, Warren BA, Olsen KD, Somers VK, Jensen MD, Clark MM, Lopez-Jimenez F

Lesser IA, Singer J, Hoogbruin A, Mackey DC, Katzmarzyk PT, Sohal P, Leipsic J, Lear SA

Cooper JH, Collins BE, Adams DR, Robergs RA, Donges CE

Hintze LJ, Messier V, Lavoie M, Brochu M, Lavoie JM, Prud'homme D, Rabasa-Lhoret R, Doucet

Slentz CA, Bateman LA, Willis LH, Shields AT, Tanner CJ, Piner LW, Hawk VH, Muehlbauer MJ, Samsa GP, Nelson RC, dkk.

Maillard F, Rousset S, Pereira B, Traore A, de Pradel Del Amaze P, Boirie Y, Duclos M, Boisseau N

Zhang H, Tong TK, Qiu W, Zhang X, Zhou S, Liu Y, He Y

Herzig KH, Ahola R, Leppäluoto J, Jokelainen J, Jäms T, Keinänen-Kiukaanniemi S

Friedenreich CM, Neilson HK, O'Reilly R, Duha A, Yasui Y, Morielli AR, Adams SC, Courneya KS

van Gemert WA, Peeters PH, May AM, Doornbos AJH, Elias SG, van der Palen J, Veldhuis W, Stapper M, Schuit JA, Monninkhof EM

Trussardi Fayh AP, Lopes AL, Fernandes PR, Reischak-Oliveira A, Friedman R

Murphy JC, McDaniel JL, Mora K, Villareal DT, Fontana L, Weiss EP

Giannopoulou I, Ploutz-Snyder LL, Carhart R, Weinstock RS, Fernhall B, Goulopoulou S, Kanaley JA

Pedersen LR, Olsen RH, Jürs A, Astrup A, Chabanova E, Simonsen L, Wisløff U, Haugaard SB, Prescott E

Gallagher D, Heshka S, Kelley DE, Thornton J, Boxt L, Pi-Sunyer FX, Patricio J, Mancino J, Clark JM

Keating SE, Hackett DA, Parker HM, O'Connor HT, Gerofi JA, Sainsbury A, Baker MK, Chuter VH, Caterson ID, George J, dkk.

Zhang HJ, Pan LL, Ma ZM, Chen Z, Huang ZF, Sun Q, Lu Y, Han CK, Lin MZ, Li XJ, dkk.

Fernandez-del-Valle M, Gonzales JU, Kloiber S, Mitra S, Klingensmith J, Larumbe-Zabala E

Honkala SM, Motiani KK, Eskelinen JJ, Savolainen A, Saunavaara V, Virtanen KA, Löyttyniemi E, Kapanen J, Knuuti J, Kalliokoski KK, dkk.

Yoshimura E, Kumahara H, Tobina T, Matsuda T, Ayabe M, Kiyonaga A, Anzai K, Higaki Y, Tanaka H

Brinkley TE, Ding J, Carr JJ, Nicklas BJ

Coutinho T, Goel K, de Sa DC, Carter RE, Hodge DO, Kragelund C, Kanaya AM, Zeller M, Park JS, Kober L, dkk.

Strong JP, Malcom GT, McMahan CA, Tracy RE, Newman WP, Herderick EE, Cornhill JF

McGill HC, McMahan CA, Herderick EE, Zieske AW, Malcom GT, Tracy RE, Strong JP

Berenson GS, Srinivasan SR, Bao WH, Newman WP, Tracy RE, Wattigney WA

McGill HC, McMahan CA, Malcom GT, Oalmann MC, Strong JP, Wissler RW, Robertson AL, Cornhill JF, Gay S, Gay RE, dkk.

Zieske AW, Malcom GT, Strong JP

Couillard C, Ruel G, Archer WR, Pomerleau S, Bergeron J, Couture P, Lamarche B, Bergeron N

De Michele M, Panico S, Iannuzzi A, Celentano E, Ciardullo AV, Galasso R, Sacchetti L, Zarrili F, Bond MG, Rubba P

Freedman DS, Dietz WH, Tang R, Mensah GA, Bond MG, Urbina EM, Srinivasan S, Berenson GS

Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodriguez C, Heath CW

Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Castelli WP

Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Hunter DJ, Hankinson SE, Hennekens CH, Speizer FE

Folsom AR, Stevens J, Schreiner PJ, McGovern PG

Bogers RP, Bemelmans WJ, Hoogenveen RT, Boshuizen HC, Woodward M, Knekt P, van Dam RM, Hu FB, Visscher TL, Menotti A, dkk.

Canoy D, Cairns BJ, Balkwill A, Wright FL, Green J, Reeves G, Beral V

Zhang C, Rexrode KM, van Dam RM, Li TY, Hu FB

Reis JP, Allen N, Gunderson EP, Lee JM, Lewis CE, Loria CM, Powell-Wiley TM, Rana JS, Sidney S, Wei G, dkk.

Ndumele CE, Matsushita K, Lazo M, Bello N, Blumenthal RS, Gerstenblith G, Nambi V, Ballantyne CM, Solomon SD, Selvin E, dkk.

Wilson PW, Bozeman SR, Burton TM, Hoaglin DC, Ben-Joseph R, Pashos CL

Mørkedal B, Vatten LJ, Romundstad PR, Laugsand LE, Janszky I

Thomsen M, Nordestgaard BG

Lassale C, Tzoulaki I, Moons KGM, Sweeting M, Boer J, Johnson L, Huerta JM, Agnoli C, Freisling H, Weiderpass E, dkk.

Lu Y, Hajifathalian K, Ezzati M, Woodward M, Rimm EB, Danaei G

Shimabukuro M, Hirata Y, Tabata M, Dagvasumberel M, Sato H, Kurobe H, Fukuda D, Soeki T, Kitagawa T, Takanashi S, dkk.

Ishii T, Asuwa N, Masuda S, Ishikawa Y

Ishikawa Y, Ishii T, Asuwa N, Masuda S

Schindler TH, Schelbert HR, Quercioli A, Dilsizian V

Lee BK, Lim HS, Fearon WF, Yong AS, Yamada R, Tanaka S, Lee DP, Yeung AC, Tremmel JA

Taqueti VR, Hachamovitch R, Murthy VL, Naya M, Foster CR, Hainer J, Dorbala S, Blankstein R, Di Carli MF

Schindler TH, Cardenas J, Prior JO, Facta AD, Kreissl MC, Zhang XL, Sayre J, Dahlbom M, Licinio J, Schelbert HR

Bajaj NS, Osborne MT, Gupta A, Tavakkoli A, Bravo PE, Vita T, Bibbo CF, Hainer J, Dorbala S, Blankstein R, dkk.

Quercioli A, Montecucco F, Pataky Z, Thomas A, Ambrosio G, Staub C, Di Marzo V, Ratib O, Mach F, Golay A, dkk.

Nomura A, Zareba W, Moss AJ

Adachi H, Hashimoto R, Tsuruta M, Jacobs DR, Crow RS, Imaizumi T

Karason K, Lindroos AK, Stenlöf K, Sjöström L

Gondoni LA, Titon AM, Nibbio F, Augello G, Caetani G, Liuzzi A

Lear SA, Brozic A, Myers JN, Ignaszewski A

Chrysohoou C, Skoumas J, Georgiopoulos G, Liontou C, Vogiatzi G, Tsioufis K, Lerakis S, Soulis D, Pitsavos C, Tousoulis D

Bires AM, Lawson D, Wasser TE, Raber-Baer D

Korbee RS, Boiten HJ, Ottenhof M, Valkema R, van Domburg RT, Schinkel AF

Chow BJ, Dorbala S, Di Carli MF, Merhige ME, Williams BA, Veledar E, Min JK, Pencina MJ, Yam Y, Chen L, dkk.

Supariwala A, Makani H, Kahan J, Pierce M, Bajwa F, Dukkipati SS, Teixeira J, Chaudhry FA

Argulian E, Halpern DG, Agarwal V, Agarwal SK, Chaudhry FA

Hu SJ, Liu SX, Katus HA, Luedde M

Lerakis S, Kalogeropoulos AP, El-Chami MF, Georgiopoulou VV, Abraham A, Lynch SA, Lewis AJ, Leach GC, Osier EJ, Veledar E, dkk.

Mulvagh SL, DeMaria AN, Feinstein SB, Burns PN, Kaul S, Miller JG, Monaghan M, Porter TR, Shaw LJ, Villanueva FS

Legault S, Sénéchal M, Bergeron S, Arsenault M, Tessier M, Guimond J, Poirier P

Shah RV, Heydari B, Coelho-Filho O, Abbasi SA, Feng JH, Neilan TG, Francis S, Blankstein R, Steigner M, Jerosch-Herold M, dkk.

Greenland P, Bonow RO, Brundage BH, Budoff MJ, Eisenberg MJ, Grundy SM, Lauer MS, Post WS, Raggi P, Redberg RF, dkk.

Chang Y, Kim BK, Yun KE, Cho J, Zhang Y, Rampal S, Zhao D, Jung HS, Choi Y, Ahn J, dkk.

Kronmal RA, McClelland RL, Detrano R, Shea S, Lima JA, Cushman M, Bild DE, Burke GL

Lihat R, Abdullah SM, McGuire DK, Khera A, Patel MJ, Lindsey JB, Grundy SM, de Lemos JA

Park J, Lee ES, Lee DY, Kim J, Park SE, Park CY, Lee WY, Oh KW, Park SW, Rhee EJ

Labounty TM, Gomez MJ, Achenbach S, Al-Mallah M, Berman DS, Budoff MJ, Cademartiri F, Callister TQ, Chang HJ, Cheng V, dkk.

Imai A, Komatsu S, Ohara T, Kamata T, Yoshida J, Miyaji K, Takewa M, Kodama K

Husmann L, Leschka S, Boehm T, Desbiolles L, Schepis T, Koepfli P, Gaemperli O, Marincek B, Kaufmann P, Alkadhi H

Hibbert B, Simard T, Wilson KR, Hawken S, Wells GA, Ramirez FD, Le May MR, So DY, Glover CA, Froeschl M, dkk.

McNulty PH, Ettinger SM, Lapangan JM, Gilchrist IC, Kozak M, Chambers CE, Gascho JA

Wong P, Harding S, Walters D, Hull ML, Jang IK

Plourde G, Pancholy SB, Nolan J, Jolly S, Rao SV, Amhed I, Bangalore S, Patel T, Dahm JB, Bertrand OF

Motoyama S, Ito H, Sarai M, Kondo T, Kawai H, Nagahara Y, Harigaya H, Kan S, Anno H, Takahashi H, dkk.

Ohashi N, Yamamoto H, Horiguchi J, Kitagawa T, Kunita E, Utsunomiya H, Oka T, Kohno N, Kihara Y

Khan SS, Ning H, Wilkins JT, Allen N, Carnethon M, Berry JD, Sweis RN, Lloyd-Jones DM

Lavie CJ, Laddu D, Arena R, Ortega FB, Alpert MA, Kushner RF

Elagizi A, Kachur S, Lavie CJ, Carbone S, Pandey A, Ortega FB, Milani RV

Horwich TB, Fonarow GC, Clark AL

Bassi N, Karagodin I, Wang S, Vassallo P, Priyanath A, Massaro E, Stone NJ

Lien LF, Brown AJ, Ard JD, Loria C, Erlinger TP, Feldstein AC, Lin PH, Champagne CM, King AC, McGuire HL, dkk.

Wing R, Bolin P, Brancati FL, Bray GA, Clark JM, Coday M, Crow RS, Curtis JM, Egan CM, Espeland MA, dkk.

Ma C, Avenell A, Bolland M, Hudson J, Stewart F, Robertson C, Sharma P, Fraser C, MacLennan G

Sierra-Johnson J, Romero-Corral A, Somers VK, Lopez-Jimenez F, Thomas RJ, Squires RW, Allison TG

Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, Sjöström CD, Karason K, Wedel H, Ahlin S, Anveden , Bengtsson C, Bergmark G, dkk.

Batsis JA, Sarr MG, Collazo-Clavell ML, Thomas RJ, Romero-Corral A, Somers VK, Lopez-Jimenez F

Cornier MA, Després JP, Davis N, Grossniklaus DA, Klein S, Lamarche B, Lopez-Jimenez F, Rao G, St-Onge MP, Towfighi A, dkk.

Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, dkk.

Heffron SP, Parham JS, Pendse J, Alemán JO

Gregg EW, Jakicic JM, Lewis CE, Regensteiner JG, Pi-Sunyer X, Wing RR, Curtis JM, Yanovski SZ, Evans M, Lang W, dkk.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, dkk.

Bohula EA, Wiviott SD, Scirica BM

Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, Wadden T, Buse JB, Bakris G, Perez A, Smith SR

Fisher DP, Johnson E, Haneuse S, Arterburn D, Coleman KJ, O'Connor PJ, O'Brien R, Bogart A, Theis MK, Anau J, dkk.

Payvar S, Kim S, Rao SV, Krone R, Neely M, Paladugu N, Daggubati R

Joncas SX, Poirier P, Ardilouze JL, Carrier N, Fayad T, Farand P

Buschur ME, Smith D, Share D, Campbell W, Mattichak S, Sharma M, Gurm HS

Holroyd EW, Sirker A, Kwok CS, Kontopantelis E, Ludman PF, De Belder MA, Butler R, Cotton J, Zaman A, Mamas MA

Terada T, Forhan M, Norris CM, Qiu WY, Padwal R, Sharma AM, Nagendran J, Johnson JA

Lancefield T, Clark DJ, Andrianopoulos N, Brennan AL, Reid CM, Johns J, Freeman M, Charter K, Duffy SJ, Ajani AE, dkk.

Mehta L, Devlin W, McCullough PA, O'Neill WW, Skelding KA, Stone GW, Boura JA, Grines CL

Park DW, Kim YH, Yun SC, Ahn JM, Lee JY, Kim WJ, Kang SJ, Lee SW, Lee CW, Park SW, dkk.

Ma WQ, Sun XJ, Wang Y, Han XQ, Zhu Y, Liu NF

Li YH, Lin GM, Lin CL, Wang JH, Han CL

Unek IT, Bayraktar F, Solmaz D, Ellidokuz H, Sisman AR, Yuksel F, Yesil S

Berang-berang CJ, Heron P, Smyth SS, Bain JA, Macaulay TE

Farb MG, Bigornia S, Mott M, Tanriverdi K, Morin KM, Freedman JE, Joseph L, Hess DT, Apovian CM, Vita JA, dkk.

Neergaard-Petersen S, Hvas AM, Kristensen SD, Grove EL

Bordeaux BC, Qayyum R, Yanek LR, Vaidya D, Becker LC, Faraday N, Becker DM

Tamminen M, Lassila R, Westerbacka J, Vehkavaara S, Yki-Järvinen H

Bhatt DL, Grosser T, Dong JF, Logan D, Jeske W, Angiolillo DJ, Frelinger AL, Lei L, Liang J, Moore JE, dkk.

Stohlawetz P, Folman CC, von dem Borne AE, Pernerstorfer T, Eichler HG, Panzer S, Jilma B

Guthikonda S, Alviar CL, Vaduganathan M, Arikan M, Tellez A, DeLao T, Granada JF, Dong JF, Kleiman NS, Lev EI

Pankert M, Quilici J, Loundou AD, Verdier V, Lambert M, Deharo P, Bonnet G, Gaborit B, Morange PE, Valéro R, dkk.

Deharo P, Pankert M, Bonnet G, Quilici J, Bassez C, Morange P, Alessi MC, Bonnet JL, Cuisset T

Prabhakar G, Haan CK, Peterson ED, Coombs LP, Cruzzavala JL, Murray GF

Moulton MJ, Creswell LL, Mackey ME, Cox JL, Rosenbloom M

Birkmeyer NJ, Charlesworth DC, Hernandez F, Leavitt BJ, Marrin CA, Morton JR, Olmstead EM, O'Connor GT

Oreopoulos A, Padwal R, Norris CM, Mullen JC, Pretorius V, Kalantar-Zadeh K

Prapas SN, Panagiotopoulos IA, Salama Ayyad MA, Protogeros DA, Linardakis IN, Kotsis VN, Katinioti AA, Michalopoulos AS

Wagner BD, Grunwald GK, Rumsfeld JS, Hill JO, Ho PM, Wyatt HR, Shroyer AL

Benedetto U, Danese C, Codispoti M

Virani SS, Nambi V, Lee VV, Elayda MA, Pan W, Petersen LA, Wilson JM, Willerson JT, Ballantyne CM

Nolan HR, Davenport DL, Ramaiah C

Hernandez AV, Kaw R, Pasupuleti V, Bina P, Ioannidis JP, Bueno H, Boersma E, Gillinov M

Chassé M, Mathieu P, Voisine P, Després JP, Pibarot P, Baillot R, Lellouche F, Poirier P

Ruka E, Dagenais F, Mohammadi S, Chauvette V, Poirier P, Voisine P

Alpert MA, Lavie CJ, Agrawal H, Aggarwal KB, Kumar SA

Csige I, Ujvárosy D, Szabó Z, Lőrincz I, Paragh G, Harangi M, Somodi S

Obokata M, Reddy YNV, Pislaru SV, Melenovsky V, Borlaug BA

Kenchaiah S, Evans JC, Levy D, Wilson PW, Benjamin EJ, Larson MG, Kannel WB, Vasan RS

Hu G, Jousilahti P, Antikainen R, Katzmarzyk PT, Tuomilehto J

Bozkurt B, Aguilar D, Deswal A, Dunbar SB, Francis GS, Horwich T, Jessup M, Kosiborod M, Pritchett AM, Ramasubbu K, dkk.

Loehr LR, Rosamond WD, Poole C, McNeill AM, Chang PP, Folsom AR, Chambless LE, Heiss G

Levitan EB, Yang AZ, Wolk A, Mittleman MA

Rodriguez Flores M, Aguilar Salinas C, Piché ME, Auclair A, Poirier P

Neeland IJ, Gupta S, Ayers CR, Turer AT, Rame JE, Das SR, Berry JD, Khera A, McGuire DK, Vega GL, dkk.

Murase T, Hattori T, Ohtake M, Abe M, Amakusa Y, Takatsu M, Murohara T, Nagata K

Pandey A, Patel KV, Vaduganathan M, Sarma S, Haykowsky MJ, Berry JD, Lavie CJ

Pandey A, LaMonte M, Klein L, Ayers C, Psaty BM, Eaton CB, Allen NB, de Lemos JA, Carnethon M, Greenland P, dkk.

Pandey A, Cornwell WK, Willis B, Neeland IJ, Gao A, Leonard D, DeFina L, Berry JD

Clark AL, Chyu J, Horwich TB

Clark AL, Fonarow GC, Horwich TB

Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO

Futter JE, Cleland JG, Clark AL

Doesch C, Suselbeck T, Leweling H, Fluechter S, Haghi D, Schoenberg SO, Borggrefe M, Papavassiliu T

Martin J, Bergeron S, Pibarot P, Bastien M, Biertho L, Lescelleur O, Bertrand F, Simard S, Poirier P

Emami A, Saitoh M, Valentova M, Sandek A, Evertz R, Ebner N, Loncar G, Springer J, Doehner W, Lainscak M, dkk.

Ventura HO, Carbone S, Lavie CJ

Carbone S, Billingsley HE, Rodriguez-Miguelez P, Kirkman DL, Garten R, Franco RL, Lee DC, Lavie CJ

Pathak RK, Mahajan R, Lau DH, Sanders P

Plourde B, Sarrazin JF, Nault I, Poirier P

Chiuve SE, Sun Q, Sandhu RK, Tedrow U, Cook NR, Manson JE, Albert CM

Adabag S, Huxley RR, Lopez FL, Chen LY, Sotoodehnia N, Siscovick D, Deo R, Konety S, Alonso A, Folsom AR

Aune D, Schlesinger S, Norat T, Riboli E

Hookana E, Junttila MJ, Puurunen VP, Tikkanen JT, Kaikkonen KS, Kortelainen ML, Myerburg RJ, Huikuri HV

Empana JP, Ducimetiere P, Charles MA, Jouven X

Messerli FH, Nunez BD, Ventura HO, Snyder DW

Fraley MA, Birchem JA, Senkottaiyan N, Alpert MA

Pietrasik G, Goldenberg I, McNitt S, Moss AJ, Zareba W

Sabbag A, Goldenberg I, Moss AJ, McNitt S, Glikson M, Biton Y, Jackson L, Polonsky B, Zareba W, Kutyifa V

Lalani AP, Kanna B, John J, Ferrick KJ, Huber MS, Shapiro LE

Kasper EK, Hruban RH, Baughman KL

Duflou J, Virmani R, Rabin I, Burke A, Farb A, Smialek J

Russo C, Jin Z, Homma S, Rundek T, Elkind MS, Sacco RL, Di Tullio MR

Konno T, Hayashi K, Fujino N, Oka R, Nomura A, Nagata Y, Hodatsu A, Sakata K, Furusho H, Takamura M, dkk.

Narayanan K, Zhang L, Kim C, Uy-Evanado A, Teodorescu C, Reinier K, Zheng ZJ, Gunson K, Jui J, Chugh SS

Brenyo A, Pietrasik G, Barsheshet A, Huang DT, Polonsky B, McNitt S, Moss AJ, Zareba W

Gulati A, Jabbour A, Ismail TF, Guha K, Khwaja J, Raza S, Morarji K, Brown TD, Ismail NA, Dweck MR, dkk.

Littlejohns B, Pasdois P, Duggan S, Bond AR, Heesom K, Jackson CL, Angelini GD, Halestrap AP, Suleiman MS

Zarzoso M, Mironov S, Guerrero-Serna G, Willis BC, Pandit SV

Wu CK, Tsai HY, Su MY, Wu YF, Hwang JJ, Tseng WY, Lin JL, Lin LY

Fuller B, Garland J, Anne S, Beh R, McNevin D, Tse R

Chi PC, Chang SC, Yun CH, Kuo JY, Hung CL, Hou CJ, Liu CY, Yang FS, Wu TH, Bezerra HG, dkk.

Cheng VY, Dey D, Tamarappoo B, Nakazato R, Gransar H, Miranda-Peats R, Ramesh A, Wong ND, Shaw LJ, Slomka PJ, dkk.

Al-Mosawi AA, Nafakhi H, Hassan MB, Alareedh M, Al-Nafakh HA

Pouliopoulos J, Chik WW, Kanthan A, Sivagangabalan G, Barry MA, Fahmy PN, Midekin C, Lu J, Kizana E, Thomas SP, dkk.

Fumagalli S, Boni N, Padeletti M, Gori F, Boncinelli L, Valoti P, Baldasseroni S, Di Bari M, Masotti G, Padeletti L, dkk.

Jain R, Nallamothu BK, Chan PS

Shahreyar M, Dang G, Waqas Bashir M, Kumar G, Hussain J, Ahmad S, Pandey B, Thakur A, Bhandari S, Thandra K, dkk.

Wong CX, Brooks AG, Lau DH, Leong DP, Sun MT, Sullivan T, Roberts-Thomson KC, Sanders P

Huxley RR, Lopez FL, Folsom AR, Agarwal SK, Loehr LR, Soliman EZ, Maclehose R, Konety S, Alonso A

Schnabel RB, Yin X, Gona P, Larson MG, Beiser AS, McManus DD, Newton-Cheh C, Lubitz SA, Magnani JW, Ellinor PT, dkk.

Rosengren A, Hauptman PJ, Lappas G, Olsson L, Wilhelmsen L, Swedberg K

Tedrow UB, Conen D, Ridker PM, Cook NR, Koplan BA, Manson JE, Buring JE, Albert CM

Wong CX, Sullivan T, Sun MT, Mahajan R, Pathak RK, Middeldorp M, Twomey D, Ganesan AN, Rangnekar G, Roberts-Thomson KC, dkk.

Tsang TS, Barnes ME, Miyasaka Y, Cha SS, Bailey KR, Verzosa GC, Seward JB, Gersh BJ

Abed HS, Samuel CS, Lau DH, Kelly DJ, Royce SG, Alasady M, Mahajan R, Kuklik P, Zhang Y, Brooks AG, dkk.

Mahajan R, Lau DH, Brooks AG, Shipp NJ, Manavis J, Wood JP, Finnie JW, Samuel CS, Royce SG, Twomey DJ, dkk.

Munger TM, Dong YX, Masaki M, Oh JK, Mankad SV, Borlaug BA, Asirvatham SJ, Shen WK, Lee HC, Bielinski SJ, dkk.

Mahajan R, Nelson A, Pathak RK, Middeldorp ME, Wong CX, Twomey DJ, Carbone A, Teo K, Agbaedeng T, Linz D, dkk.

Al Chekakie MO, Welles CC, Metoyer R, Ibrahim A, Shapira AR, Cytron J, Santucci P, Wilber DJ, Akar JG

Wong CX, Abed HS, Molaee P, Nelson AJ, Brooks AG, Sharma G, Leong DP, Lau DH, Middeldorp ME, Roberts-Thomson KC, dkk.

Wong CX, Sun MT, Odutayo A, Emdin CA, Mahajan R, Lau DH, Pathak RK, Wong DT, Selvanayagam JB, Sanders P

Lavie CJ, Pandey A, Lau DH, Alpert MA, Sanders P

Lavie CJ, Mehra MR, Ventura HO

Lavie CJ, Cahalin LP, Chase P, Myers J, Bensimhon D, Peberdy MA, Ashley E, West E, Forman DE, Guazzi M, dkk.

McAuley PA, Keteyian SJ, Brawner CA, Dardari ZA, Al Rifai M, Ehrman JK, Al-Mallah MH, Whelton SP, Blaha MJ

Pandey A, Patel KV, Lavie CJ

Flynn KE, Piña IL, Whellan DJ, Lin L, Blumenthal JA, Ellis SJ, Fine LJ, Howlett JG, Keteyian SJ, Kitzman DW, dkk.

Beck-da-Silva L, Higginson L, Fraser M, Williams K, Haddad H

Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, Givertz MM, Oliveira GH, Cole R, Mann DL, Whellan DJ, Kiernan MS, Felker GM, dkk.

Jorsal A, Kistorp C, Holmager P, Tougaard RS, Nielsen R, Hänselmann A, Nilsson B, Møller JE, Hjort J, Rasmussen J, dkk.

Ghosh RK, Ghosh GC, Gupta M, Bandyopadhyay D, Akhtar T, Deedwania P, Lavie CJ, Fonarow GC, Aneja A

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Bělohlávek J, dkk.

Koshino Y, Villarraga HR, Somers VK, Miranda WR, Garza CA, Hsiao JF, Yu Y, Saleh HK, Lopez-Jimenez F

Shimada YJ, Tsugawa Y, Brown DFM, Hasegawa K

Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL, dkk.

Pathak RK, Middeldorp ME, Meredith M, Mehta AB, Mahajan R, Wong CX, Twomey D, Elliott AD, Kalman JM, Abhayaratna WP, dkk.

Abed HS, Wittert GA, Leong DP, Shirazi MG, Bahrami B, Middeldorp ME, Lorimer MF, Lau DH, Antic NA, Brooks AG, dkk.

Pathak RK, Middeldorp ME, Lau DH, Mehta AB, Mahajan R, Twomey D, Alasady M, Hanley L, Antic NA, McEvoy RD, dkk.

Middeldorp ME, Pathak RK, Meredith M, Mehta AB, Elliott AD, Mahajan R, Twomey D, Gallagher C, Hendriks JML, Linz D, dkk.


Abstrak

Tujuan: Untuk menentukan dampak klinis dari sistem saluran pernapasan Varian Real-Time Position Monitor (RPM) untuk pengobatan tumor hati.

Metode dan Bahan: Sepuluh pasien dengan tumor hati dipilih untuk evaluasi sistem pasif ini, yang melacak gerakan penanda reflektif yang dipasang di perut dengan kamera sensitif inframerah. Pada simulasi, film fluoroskopik, jejak pernapasan, dan pemindaian CT yang disinkronkan pada akhir ekspirasi (E-E) dan inspirasi akhir diperoleh dalam posisi perawatan menggunakan sistem RPM. Organ dan volume tumor kasar dikontur pada setiap CT. Perubahan posisi masing-masing organ antara dua set pemindaian diukur dengan perhitungan pusat pergeseran volume dan "koefisien indeks," yang didefinisikan sebagai volume yang sama untuk dua versi organ dengan volume yang termasuk dalam setidaknya satu (persimpangan / penyatuan) . Dosis pengobatan ditentukan dengan menggunakan perhitungan probabilitas komplikasi jaringan normal dan histogram dosis-volume. Gambar portal gated diperoleh untuk memantau reproduktifitas gating dengan pengobatan.

Hasil: Delapan pasien menerima 177 perawatan dengan RPM gating. Rata-rata gerakan diafragma superior-to-inferior (SI) pada fluoroskopi awal berkurang dari 22,7 mm tanpa gerbang menjadi 5,1 mm dengan gerbang. Membandingkan inspirasi akhir dengan E-E CT scan, rata-rata pergerakan SI dari diafragma kanan adalah 11,5 mm vs 2,2 mm untuk dua E-E CT scan. Untuk semua organ, rata-rata gerakan organ E-I SI adalah 12,8 mm vs 2,0 mm untuk studi E-E. Koefisien indeks lebih dekat ke 1,0 untuk E-E daripada pemindaian inspirasi akhir, yang menunjukkan reproduktifitas gating. Perpindahan SI rata-rata puncak diafragma pada gambar portal gated dibandingkan dengan DRR adalah 2,3 mm. Perawatan diperpanjang kurang dari 10 menit dengan gating. Penurunan gerakan organ yang dapat direproduksi dengan gating memungkinkan pengurangan margin volume target volume-untuk-perencanaan tumor kotor dari 2 menjadi 1 cm. Ini memungkinkan peningkatan dosis terhitung 7% -27% (median: 21,3%) pada 6 pasien dan memungkinkan pengobatan pada 2.

Kesimpulan: Gating radioterapi untuk tumor hati memungkinkan pengurangan margin yang aman pada volume tumor, yang, pada gilirannya, memungkinkan peningkatan dosis.


Kesimpulan

Singkatnya, di sini kami mengembangkan representasi berbasis jaringan baru dari sistem muskuloskeletal, membangun kerangka pemodelan matematika untuk memprediksi pemulihan, dan memvalidasi prediksi itu dengan data yang diperoleh dari cedera atletik. Selain itu, kami secara langsung menghubungkan struktur jaringan sistem muskuloskeletal dengan organisasi arsitektur kortikal, menunjukkan tekanan evolusioner untuk kontrol jaringan tubuh yang optimal. Kami membandingkan struktur, fungsi, dan kontrol sistem muskuloskeletal manusia dengan sistem nol di mana kelompok-kelompok kecil otot yang terkait erat dihubungkan satu sama lain. Hasil kami menunjukkan bahwa struktur, fungsi, dan kontrol sistem muskuloskeletal muncul dari organisasi skala kecil yang sangat rinci, dan ketika organisasi skala kecil ini dihancurkan, begitu juga fitur yang muncul. Pekerjaan kami secara langsung memotivasi penelitian di masa depan untuk menguji apakah pemulihan yang lebih cepat dapat dicapai dengan tidak hanya memfokuskan rehabilitasi pada otot utama yang cedera tetapi juga mengarahkan upaya ke otot yang berdampak pada otot utama. Selanjutnya, pekerjaan kami mendukung pengembangan kerangka kerja prediktif untuk menentukan sejauh mana dampak muskuloskeletal dari penghinaan ke korteks motorik primer. Sebuah langkah penting dalam ilmu jaringan kedokteran klinis [87], hasil kami menginformasikan redaman cedera sekunder dan mempercepat pemulihan.


Tonton videonya: Harout Pamboukjian - Es aranc qez. Հարութ Փամբուկչյան - Ես առանց քեզ (Juni 2022).


Komentar:

  1. Kazralrajas

    Joking aside!

  2. Toru

    In my opinion, they are wrong. Tuliskan kepada saya di PM.

  3. Delroy

    Menurut pendapat saya Anda tidak benar. Saya bisa membuktikan nya. Menulis kepada saya di PM.

  4. Huntington

    Bakat, Anda tidak akan mengatakan apa-apa ..



Menulis pesan